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Autosomal-rezessiv vererbter Defekt im CFTR- (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)Gen auf Chromosom 7q31 mit daraus resultierender Funktionsstörung eines Chloridkanals in exokrin sezernierenden Epithelien. Es sind vor allem die Epithelien von Atem- und Gallenwegen, Pankreasgängen, Dünndarm, Samenleiter und Schweißdrüsen betroffen.


Ätiopathogenese:
Die in Mitteleuropa und Nordamerika häufigste Mutation ist die ΔF508-Mutation, bei der eine Deletion in der DNA den Verlust der Aminosäure Phenylalanin (Abkürzung: F) an Position 508 im CFTR-Protein verursacht.

Das defekte CFTR-Protein führt zu einem gestörten Transport von Chloridionen über die apikale Zellmembran von Drüsenzellen, wodurch es u.a. zu einer erhöhten Natriumresorption und zur Absonderung eines eingedickten Sekrets (Dyskrinie) mit Sekretrückstau (Mukostase) kommt.

In der Lunge führt das zähe Sekret der Bronchialdrüsen zu einer Blockade der mukoziliären Clearance und zur Obstruktion von Alveolen und Bronchiolen, sodass sich vermehrt pathogene Keime ansiedeln und Infektionen begünstigt werden (Abb. 14.2). Chronisch-rezidivierende Entzündungen haben eine Destruktion von Lungengewebe und eine Wabenlunge zur Folge. Der zähflüssige Schleim verlegt auch die Ausführungsgänge exokriner Drüsen. Besonders betroffen ist das Pankreas, das fibrosiert und zystisch umgewandelt wird (→ zystische Fibrose) und damit rasch seine exokrine Funktion verliert. Durch den behinderten Galleabfluss kommt es im weiteren Verlauf zur biliären Zirrhose. Auch die Drüsen des Darms sind betroffen, was zur Obstipation führt.

In den Schweißdrüsen ist der CFTR-Kanal nicht für die Sekretion, sondern für die Rückresorption von Chlorid-Ionen aus dem Primärschweiß verantwortlich. Daher weist der Sekundärschweiß einen sehr hohen Gehalt an NaCl auf („salziger Geschmack" des Kindes beim Kuss auf die Stirn).

Klinik:

Die klinischen Symptome der zystischen Fibrose betreffen viele verschiedene Organsysteme:
Lunge und untere Atemwege: chronisch-produktiver Husten, rezidivierende Bronchitiden und bakterielle Pneumonien, Bronchiektasen, Belastungsdyspnoe
obere Atemwege: Polyposis nasi: bei 10-50 % der Patienten (s. HNO), chronische Pansinusitis (s. HNO)
Gastrointestinaltrakt, Pankreas, Leber
Mekoniumileus: bei 10-20 % der Patienten die Erstmanifestation, selten ein Mekoniumpropfsyndrom
Ikterus prolongatus
Obstipation (distales intestinales Obstruktions-Syndrom, DIOS): bei 3 % der Patienten
Bauchkrämpfe
Blähungen
ausladendes Abdomen
rezidivierende Pankreatitis
exokrine Pankreasinsuffizienz mit Maldigestion von
Proteinen, Fetten und fettlöslichen Vitaminen
Steatorrhö: fettige und übel riechende Stühle
Gedeihstörung/Dystrophie durch Maldigestion und erhöhten Energiebedarf bei chronischer Lungenerkrankung: bei 85 % der Patienten
Rektumprolaps: zäher Stuhl bei < 1 % der Patienten

weitere Symptome: Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel, Fassthorax infolge der vermehrten Atemanstrengung, hypotone Dehydratation, hypochlorämische Alkalose, Mangel an fettlöslichen Vitaminen, Zinkmangel mit Dermatitis, bei männlichen Jugendlichen: obstruktive Azoospermie/Infertilität durch bilaterale Aplasie oder Atresie der Samenleiter (CBAVD: kongenitale bilaterale Aplasie der Vasa deferentia).


Bei Säuglingen, die mit Muttermilch ernährt werden, kann die Symptomatik (Gedeihstörung, Bauchkrämpfe, Blähungen, Steatorrhö und Obstipation) auch erst nach der Einführung von Beikost oder nach dem Abstillen einsetzen, da Muttermilch Lipase enthält, welche dem Kind die Fettverdauung erleichtert.


Die klinischen Symptome der Mukoviszidose können mithilfe des Merkspruchs „CF PANKREAS" rekapituliert werden:
C - chronischer Husten und pathologischer Röntgen-Thorax (chest X-ray)
F - Gedeihstörung, Dystrophie (failure to thrive)
P - exokrine Pankreasinsuffizienz und rezidivierende Pneumonien
A - Alkalose und hypotone Dehydratation
N - Nasenpolypen und neonataler Mekoniumileus
K - Kolbenfinger (= Trommelschlegelfinger) und Uhrglasnägel
R - Rektumprolaps
E - Elektrolyterhöhung im Schweiß (salziger Schweiß)
A - Atresie oder Abwesenheit der Samenleiter
S - erregerbesiedeltes Sputum (Staphylokokken, Haemophilus influenzae, Pseudomonas)

Komplikationen:
Exazerbation der Lungenerkrankung mit vermehrtem Husten, Sputum und Dyspnoe, Verschlechterung der Lungenfunktion, mit gesteigertem Einsatz der Atemhilfsmuskulatur, Hämoptysen, geringem Appetit, Gewichtsverlust, glg. Fieber, Erschöpfung und einer Verschlechterung des klinischen Befundes (vermehrt Rasselgeräusche und Brummen)

chronische Besiedelung mit Problemkeimen: bei Kleinkindern v.a. mit Staphylokokken und Haemophilus influenzae, bei Schulkindern und Jugendlichen mit mukoidem Pseudomonas aeruginosa, der Biofilme ausbilden kann, sowie mit Burkholderia cepacia und Stenotrophomonas maltophilia. Eine chronische Besiedelung liegt vor, wenn über mindestens 6 Monate in mindestens 3 Sputumkulturen, die mit mindestens 1 Monat Abstand voneinander abgenommen wurden, ein bestimmter Keim nachgewiesen wird.

spontaner Pneumothorax: bei fortgeschrittener Lungendestruktion. Cave: Bei CF-Patienten keine therapeutische Pleurodese nach Pneumothorax (→ Kontraindikation für eine Lungentransplantation)

Hämoptyse > 500 ml Blut/24 h können lebensbedrohlich sein (Blutung aus den Pulmonalarterien)

pulmonale Hypertonie mit Ausbildung eines Cor pulmonale als Spätfolge

allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA): ca. 10 % der erwachsenen CF-Patienten; klinisch bestehen ein verschlechterter Allgemeinzustand, vermehrter Hustenreiz, Thoraxschmerzen, Fieber oder subfebrile Temperaturen, bräunlich tingiertes, krümeliges Sputum und asthmatische Beschwerden. Die Diagnose wird durch den Nachweis von aspergillusspezifischem IgG gesichert.

biliäre Leberzirrhose: entsteht infolge von Gallenwegsobstruktionen meist erst im Erwachsenenalter. Klinische Symptome der portalen Hypertension und Hypoproteinämie.

endokrine Pankreasinsuffizienz mit Diabetes mellitus infolge Fibrosierung des Pankreas, die auch die Langerhans-Inseln erfasst (meist erst im Erwachsenenalter).

Differenzialdiagnosen:
Differenzialdiagnosen der zystischen Fibrose sind z.B. das Asthma bronchiale, die chronische Sinusitis, das Kartagener-Syndrom, Immunschwächeerkrankungen oder Malabsorptionssyndrome. Der Schweißtest fällt allerdings bei diesen Erkrankungen nicht pathologisch aus.

Diagnostik:
Initiale Diagnostik:
Der Chloridgehalt des Schweißes wird mittels quantitativer Pilocarpiniontophorese bestimmt (Schweißtest). Eine Mukoviszidose kann damit verlässlich diagnostiziert werden, wenn bei 2 Messungen die Chloridionenkonzentration im Schweiß > 60 mmol/l (Normalbefund: Cl- < 40 mmol/l) ist und charakteristische klinische Befunde einer Mukoviszidose bestehen oder ein direkter Verwandter (Geschwisterkind, Cousin 1. Grades) von Mukoviszidose betroffen ist. Ein grenzwertiger Befund (Cl- 40-60 mmol/l) gilt als verdächtig, daher werden eine Wiederholung des Schweißtests und eine Genotypisierung empfohlen. Der Schweißtest erbringt erst nach der 6. Lebenswoche ein aussagekräftiges Ergebnis, da zuvor die Schweißproduktion unzureichend ist.

Mittels genetischer Mutationsanalyse kann bei fast 90 % der Erkrankungen die zugrunde liegende Mutation des CFTR-Gens ermittelt werden.

Die Pankreasinsuffizienz wird durch eine Untersuchung des Stuhls auf Pankreaselastase diagnostiziert, welche bei Mukoviszidose vermindert ist.

Verlaufsdiagnostik:
Die Verlaufsdiagnostik von Patienten mit Mukoviszidose umfasst folgende Untersuchungen in regelmäßigen Abständen:
Dokumentation von Gewichtszunahme, Längenwachstum und Ernährungszustand
Lungenfunktionsprüfung
Sputumdiagnostik (Erregernachweis und Antibiogramm)
Blutgasanalyse
Labor: Elektrolyte (Na+, K+, Ca2+), Leber- (GOT, GPT) und Cholestaseparameter (leber-spezifische alkalische Phosphatase), Pankreaswerte (Lipase, P-Amylase), Spiegel der fettlöslichen Vitamine, CRP
Blutzucker
ab dem 10. Lebensjahr: HbA1c, oraler Glukosetoleranztest (1× jährlich)
Röntgen-Thorax (1× jährlich): initialer Befund Lungenüberblähung, im Verlauf Bronchiektasen, Lungenemphysem, Vergrößerung der Hilus-Lymphknoten, Spätstadium Cor pulmonale
Oberbauchsonografie (1× jährlich)
Thorax-CT: bei Komplikationen; v.a. bei Abszessen und Aspergillusbefall.

Therapie:
Patienten mit zystischer Fibrose bedürfen ab Diagnosestellung eines intensiven, multimodalen Therapiekonzepts.

Die therapeutische Basis bildet die Atemphysiotherapie, die der Förderung der Sekretolyse dient.

Mukoviszidosepatienten haben wegen der Gedeihstörung, ihrer vermehrten Atemtätigkeit, der chronischen Entzündung der Lunge und den Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie einen erhöhten Kalorienbedarf (→ häufiges Stillen, Zwischenmahlzeiten, fettreiche Kost).

Sekretolyse:
Inhalationen mit hypertoner NaCl-Lösung (6-7 %) steigern die bronchiale Clearance und verbessern das FEV1. Zusätzlich können Bronchodilatatoren (β-Sympathomiketika) gegeben werden.
Die Inhalation mit rekombinanter humaner DNAse (Dornase α) kann ebenfalls die Sekretolyse verbessern, weil dadurch die granulozyteninitiierte Entzündungsreaktion abgemildert werden kann.

Antibiotische Therapie:
Entscheidende Bedeutung, da sie die Progression der Krankheit verlangsamen kann. Hierbei wird unterschieden zwischen:
prophylaktischer Dauertherapie: Es liegen weder Symptome noch Erregernachweis vor. Die verabreichten Antibiotika richten sich i.d.R. gegen Pseudomonas aeruginosa.
Exazerbationstherapie: Es bestehen klinische Symptome. Die antibiotische Behandlung der akuten Exazerbation sollte grundsätzlich nach individuellem Erregernachweis und Antibiogramm erfolgen.

Weitere Maßnahmen:
Sauerstoffgabe: bei respiratorischer Insuffizienz und bei einer peripheren Sauerstoffsättigung < 88 %

Die allergische bronchopulmonale Aspergillose wird durch Antimykotika (Itraconazol) und Immunsuppressiva (systemische Steroide) therapiert.

Pankreasenzyme (Lipase, Protease, Amylase) sollten ab der Diagnosestellung zu jeder Mahlzeit in Form von magensaftresistenten Mikropellets substituiert werden.

Die prophylaktische Gabe fettlöslicher Vitamine (Vit. A, D, E, K) sollte frühzeitig begonnen werden, um Mangelerscheinungen vorzubeugen.

Bei Zeichen einer Cholestase oder biliärer Leberzirrhose sollte Ursodesoxycholsäure gegeben werden.

Bei hohen Außentemperaturen, Schwitzen, Infektionen mit Fieber, Erbrechen und Durchfall sollte die Nahrung mehr Kochsalz (NaCl) enthalten, um einer hypotonen Dehydratation und hypochlorämischen Alkalose entgegenzuwirken.



Merke
Mukoviszidosepatienten sollten gegen alle Keime geimpft werden, die zur Erkrankung von Lunge und Atemwegen führen können (Pertussis, Pneumokokken, Influenza, Haemophilus influenza).
Hyperphenylalaninämie

Definition
Autosomal-rezessiv vererbte Störung der Phenylalaninhydroxylaseaktivität, die unbehandelt zu schwerer mentaler Retardierung, Krampfleiden und Gangataxie führt.

Epidemiologie
Die PKU ist mit einer Inzidenz von ca. 1 : 10 000, die häufigste Störung im Aminosäurestoffwechsel.

Ätiologie
Ursache ist die gestörte Aktivität der Phenylalaninhydroxylase (PAH, Abb. 6.5). Bei 98% der Patienten liegt eine Mutation im PAH-Gen vor, bei 2% eine Störung in der Synthese von Tetrahydrobiopterin (BH4), das ein wesentlicher Kofaktor der PAH ist.

Pathophysiologie: Defekt der Phenylalaninhydroxylase (PAH) in der Leber → Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin gestört → Kumulation von Phenylalanin (im ZNS, nicht in der Leber!) → Beeinträchtigung des Hirnwachstums sowie Ausscheidung (auch von Metaboliten) im Urin↑ ("Phenylketonurie")

Schweregrade
Es werden 3 Schweregrade unterschieden:
(unter 600!)
- die klassische PKU, die diätpflichtig ist und je nach Schweregrad eine unterschiedliche Zufuhr von Phenylalanin zwischen 150 und 450 mg erlaubt,
- die milde Hyperphenylalaninämie, die nicht diätpflichtig ist und schließlich
- die Tetrahydrobiopterin (BH4)-responsive PKU, bei der durch die Gabe von Tetrahydrobiopterin die Phenylalanintoleranz steigt (ca. 20% der Patienten).

Klinik und Diagnostik
mausartiger Geruch
Die Diagnose erfolgt heute im Neugeborenen-Screening durch Bestimmung des Phenylalaninspiegels mit der Tandem-Massenspektrometrie. Gesichert wird die Diagnose durch die Mutationsanalyse des PAH-Genes.

Nach Diagnosestellung muss geprüft werden, ob eine Form vorliegt, die durch die Gabe von BH4 positiv beeinflusst werden kann, da dies die Behandlung entscheidend erleichtert (s.o.).

Therapie
Die Diät ist bei der klassischen Form streng eiweißarm. Es wird nur so viel natürliches Eiweiß zugeführt, dass die Phenylalaninspiegel unterhalb des toxischen Bereiches bleiben. Das fehlende Eiweiß wird substituiert durch die Gabe von phenylalaninfreien Aminosäuresupplementen. Diese Supplemente sind in der Regel auch mit Vitaminen und Mineralstoffen angereichert. Inzwischen gibt es von unterschiedlichen Herstellern auch eine Vielzahl phenylalaninfreier oder -armer Diätprodukte (z.B. Würstchen, Nudeln).

Bei den Patienten muss im 1. Lebensjahr der Phenylalaninspiegel alle 1-2 Wochen kontrolliert werden. Danach können die Abstände auf 1-mal im Monat erweitert werden. Nach dem 15. Lebensjahr reichen Kontrollen alle 3 Monate.

Bei BH4-sensiblen Patienten kann die Gabe von BH4 zu einer deutlichen Erleichterung der Diät führen.


Merke
Bereits bei Planung einer Schwangerschaft müssen sich betroffene Frauen strikt phenylalaninarm ernähren, um eine Schädigung des Kindes zu verhindern, vor und während der Schwangerschaft muss der Phenylalaninspiegel regelmäßig kontrolliert werden. Typische Auswirkungen eines erhöhten Phenylalaninspiegels in der Schwangerschaft sind mentale Retardierung, Mikrozephalie und Herzvitien. Dabei gilt: je höher der Spiegel, desto stärker die mentale Retardierung.
Das adrenogenitale Syndrom subsumiert eine Gruppe von autosomal-rezessiven Stoffwechselstörungen, die in der Nebennierenrinde zu einer verminderten Kortisolsynthese und gelegentlich zusätzlich zu verminderter Aldosteronsynthese führen. Das Fehlen der negativen Feedback-Wirkung von Kortisol auf die Hypophyse führt zu einer gesteigerten ACTH-Sekretion, wodurch verstärkt Androgene in der Nebennierenrinde produziert werden. Deshalb kann bei der Geburt bei Mädchen eine Klitorishypertrophie und bei Jungen ein vergrößerter Penis auffallen. Ist von der Stoffwechselstörung auch die Aldosteronsynthese betroffen, entwickelt sich postnatal oftmals schnell eine lebensbedrohliche Krise mit Hyperkaliämie, Hyponatriämie und metabolischer Azidose. Symptome dieser Salzverlust-Krise können Erbrechen, Exsikkose und Schock sein.

Adrenogenitales Syndrom ohne Salzverlustsyndrom
Weibliches Geschlecht
Pseudohermaphroditismus femininus: Weiblicher Genotyp (XX) bei männlichem Phänotyp
Äußere Genitalien: Virilisierungserscheinungen von Geburt an (Klitorishypertrophie bis hin zur Ausbildung eines männlich erscheinenden Genitals )
Innere Genitalien: Regelrechte Anlage von Uterus und Ovar
Polyzystische Ovarien
Frühzeitige Pubarche mit männlichem Behaarungstyp (Hirsutismus)
Pseudopubertas praecox (frühzeitige Pubertät ohne Erhöhung von GnRH)
Gestörte Menstruation

Männliches Geschlecht
Pseudopubertas praecox (frühzeitige Pubertät ohne Erhöhung von GnRH)
Äußere Genitalien
Vergrößerter Penis
Kleine Hoden , hyperpigmentiertes* Skrotum

*Eine generell vermehrte Hyperpigmentierung der Haut kann sich bei männlichen und weiblichen Betroffenen zeigen; häufig beschrieben ist die Hyperpigmentierung des Skrotums

Die Patienten zeigen aufgrund des Überangebotes an Androgenen ein schnelles Knochenwachstum und eine frühe Knochenreife - sie sind daher als Kinder überdurchschnittlich groß! Jedoch sind sie durch den verfrühten Epiphysenschluss im Erwachsenenalter wiederum eher klein!
Adrenogenitales Syndrom mit Salzverlustsyndrom

Beim Salzverlustsyndrom ist zusätzlich die Aldosteronproduktion gestört. Die Erkrankung ist aufgrund Dehydratation und Elektrolytstörungen bereits in den ersten Lebenswochen lebensgefährlich (schwerer Hypoaldosteronismus):
Natrium↓, Kalium↑, metabolische Azidose
Exsikkose, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie

Normalerweise kommt es durch Erbrechen zu einer Hypokaliämie - Kinder mit AGS mit Salzverlustsyndrom haben dennoch eine Hyperkaliämie!

Ein AGS mit Salzverlustsyndrom kann in den ersten postnatalen Wochen zu lebensbedrohlichen Stoffwechselentgleisungen führen!

Blut und Urin
Erhöhtes 17-Hydroxyprogesteron in Blut und Urin
Die Bestimmung von 17-Hydroxyprogesteron gehört zum erweiterten Neugeborenenscreening
Kortisol↓, ACTH↑
Ggf. Hypoglykämie

Adrenogenitales Syndrom mit Salzverlustsyndrom
K+↑, Na+↓
BGA: Metabolische Azidose

Lebenslange Substitution von Glukokortikoiden und ggf. Mineralokortikoiden