Only $2.99/month

Terms in this set (33)

Ca atare este insolubilă în apă,în schimb sărurile precum clorhidratul și sulfatul sunt foarte hidrosolubile;
- Se absoarbe bine pe cale orală însă se metabolizează intens la prima trecere prin ficat.Rezultă o biodisponibilitate (Bd) orală redusă;
- Se leagă de albumina plasmatică 30-33%. Se distribuie în întreg
organismul.Nu se acumulează mai mult în SNC însă acesta este mai sensibil la acțiunea morfinei.
Metabolizarea morfinei
- Prin conjugare cu acidul glucuronic rezultă 2 glucuronizi.Cel din poziția 3 este inactiv iar cel din poziția 6 are o acțiune mai puternică decât morfina;
- Prin metilare se transformă în codeină sau metilmorfina;
- Prin N-demetilare dă naștere la normorfină;
- Prin dimerizare și oxidare se transformă în pseudomorfină.
Efectele farmacologice ale morfinei
Efectele farmacologice ale morfinei pot fi grupate în două categorii: efecte centrale și efecte periferice.
I.Efectele centrale ale morfinei
- Efectul analgezic apare la 15 min. după injecția sc și durează cca 4-6 ore.Acest efect are o componentă obiectivă,dovedită prin creștrea pragului dureros al animalului aflat pe o placă încălzită și una subiectivă,la om,prin faptul că durerea este percepută
mai estompat .De asemenea,diminuă teama și frica de durere.Efectul analgezic este puternic,morfina fiind indicată în dureri acute și cronice,somatice și viscerale;
- Euforia,care este o stare de bună dispoziție.La unele persoane ,în special femei,morfina produce disforie,adică o stare neplăcută;
- Efect sedativo-hipnotic,care poate merge până la somn profund;
- Efectul miotic sau mioza ²în ac de gămălie².se produce prin acțiunea morfinei la nivelul nucleului Edinger-Westphal.Morfina crește tonusul constrictorului pupilei.Pupilele punctiforme reprezintă un semn important în cazul intoxicației cu morfină sau alte opioide alături de comă și deprimarea respiratorie.În toate celelate cazuri de intoxicații cu deprimante ale SNC,deprimarea respirației și coma sunt însoțite de dilatarea pupilei sau midriază;
- Are o acțiune antitusivă,prin deprimarea centrului tusei și prin
inhibiția aferențelor vagale;
- Morfina are și un efect vomitiv,prin acțiune asupra triggerului vomei;
- Deprimă puternic respirația,proporțional cu doza;
Toate acestea sunt efectele acute ale morfinei asupra SNC.
În administrări repetate morfina produce tolerență și dependență. Toleranța se definește ca fiind necesitatea de a crește doza de morfină pentru obținerea efectului inițial.Se referă mai ales la efectul euforizant și cel analgezic.Toleranța conduce la dependență,care poate fi de două feluri:psihică și fizică.Dependența psihică se dezvoltă în special în legătură cu euforia.Toxicomanul caută să-și procure morfina prin orice mijloace,inclusiv prin comiterea de acte antisociale. Dependența fizică este mult mai gravă iar dacă se întrerupe brusc administrarea morfinei apare sindromul de abstinență sau sindromul de sevraj.Sindromul de abstinență se caracterizează printr-o stare de agitație intensă,dureri musculare și articulare,tremurături,anorexie,midriază,hipertensiune,transpirații abundente,lăcrimare și salivație.Sindromul de abstinență la morfină nu este foarte grav și nu conduce niciodată la moarte.Acest sindrom poate fi declanșat la morfinomani prin administrarea de antagoniști ai morfinei.
- Efectele endocrine ale morfinei.Prin acțiune asupra hipotalamusului morfina inhibă eliberarea de gonadotropin-releasing hormone (GnRH) și corticotropin-releasing hormone (CRH).Consecutiv scad valorile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH),foliculostimulant (FSH),ACTH și b-endorfinei.ACTH și b-endorfina sunt eliberate împreună din hipofiză.Prin scăderea hormonilor tropi hipofizari scade și testosteronul și cortizolul plasmatic. Morfina stimulează secreția de prolactină.
Deși unele opioide cresc secreția de STH,morfina și b-endorfina au efecte minime asupra valorilor plasmatice ale STH.Agoniștii k inhibă eliberarea ADH și produc diureză pe când agoniștii m au efect antidiuretic la om.
Asupra animalelor,morfina în doze crescute produce convulsii.Aceste convulsii pot prezenta diverse aspecte,în funcție de medicament.Medicamentele morfin-like au acțiune excitatoare asupra unor grupe neuronale cum ar fi neuronii piramidali din hipocamp.Acțiunea excitatoare se datorează probabil inhibiției eliberării GABA la nivelul interneuronilor.Naloxonul este foarte eficace în combaterea convulsiilor produse de unele opioide precum morfina,metadona și propoxifenul și mai puțin în cazul altora precum meperidina.Medicamentele anticonvulsivante nu sunt eficace întotdeauna asupra convulsiilor induse de opioide.
II.Efectele periferice ale morfinei
- La nivelul stomacului,morfina și alți agoniști-m scad secreția acidului clorhidric,de regulă.Uneori se produce stimularea acesteia.Activarea receptorilor opioizi de la nivelul celulelor parietale conduce la creșterea secreției,prin mecanism indirect.Crește secreția pancreatică de somatostatin și scade eliberarea de acetilcolină.În doze mici,morfina scade motilitatea gastrică,întârzie golirea stomacului și favorizează refluxul gastro-esofagian.Tonusul porțiunii antrale și a duodenului (prima parte) este crescut.Consecutiv,tubajul duodenal poate fi dificil.
- La nivel intestinal scade secrețiile biliară,pancreatică și intestinală și întârzie procesul de digestie a alimentelor.Morfina inhibă mișcările peristaltice și contractă sfincterele.Prin toate aceste acțiuni morfina determină constipație iar intestinul capătă un aspect segmentat.
- Morfina crește tonusul căilor biliare și contractă sfincterul lui Oddi.Dacă se administrează 10 mg de sulfat de morfină se produce contracția sfincterului Oddi iar presiunea în căile biliare crește de 10 ori în decurs de 15 min.Efectul durează 2 ore.Crește presiunea lichidiană în vezicula biliară,cu apariția unei jene epigastrice sau chiar a unei colici biliare.
- Prin spasmul sfincterului Oddi se explică și creșterile valorilor plasmatice ale amilazelor și a lipazei pancreatice după administrarea de morfină.Toate opioidele produc spasm pe căile biliare iar atropina ameliorează numai parțial acest efect.În schimb,antagoniștii opioidelor previn sau înlătură acest spasm.Presiunea crescută din căile biliare poate fi scăzută și prin administrarea de nitroglicerină sublingual (0,6-1,2 mg).
- Morfina crește tonusul ureterului și a sfincterului vezical iar asupra uterului are un efect relaxant.
- Morfina produce înroșirea feței,a gâtului și a porțiunii superioare a toracelui.Efectele se datorează,în parte,eliberării de histamină.Histamina este responsabilă și pentru urticaria observată la locul injeției.Acest efect nu este datorat receptorilor opioizi și nu este antagonizat de naloxonă.Se observă în cazul morfinei și a meperidinei dar nu și în cazul oximorfonului,a metadonei sau a fentanilului.Pruritul poate fi un efect advers de luat în considerare,mai ales în administrare rahidiană sau după injectarea sistemică.
Opioidele au efecte complexe asupra sistemului imunitar.Se observă totuși predominanța efectului imunosupresiv ,o susceptibilitate crescută la infecții și o favorizare a diseminării tumorale;
Mecanismul de acțiune.Sediul acțiunii opioidelor.Efectul analgezic.
Efectul analgezic al morfinei și a celorlalte opioide se explică prin două acțiuni:
- Prima este la nivelul măduvei spinării și constă în antagonizarea transmiterii durerii prin substanța P .Aceasta este o undecapeptidă alcătuită din 11 aa și care se secretă la nivelul ganglionilor spinali.De aici ea ajunge la nivelul substanței gelatinoase din coarnele posterioare;
- A doua este la nivelul unor așa numite căi analgezice care fac legătura între creier și măduva spinării.Opioidele facilitează transmiterea prin aceste căi descendente;
Morfina și celelalte opioide își exercită efectul analgezic prin acțiune asupra unor receptori opioizi,distribuiți pe larg la nivelul SNC.Acești receptori sunt de mai multe tipuri astfel: m,d și k ;
Receptorii m sunt de două subtipuri: m1 și m2 .Sunt responsabili pentru:
- analgezie supraspinală și spinală;
- euforia și sedarea;
- deprimarea respiratorie (o parte);
- încetinirea tranzitului intestinal și constipație;
- modularea secreției hormonale și a eliberării NT;
Receptorii k sunt responsabili pentru:
- analgezia spinală și supraspinală;
- efecte psihotomimetice;
- întârzierea tranzitului GI;
Morfina acționează agonist pe receptorii m ,k și d ,cu afinitate crescută pe receptorii m;
Liganzii endogeni ai opioidelor
1.Enkefalinele.Sunt două pentapeptide,Leu-enkefalina și Met-enkefalina.provin din hifroliza Proenkefalinei A.
2.Dinorfinele.Derivă din prodinorfina sau Proenkefalina B.Dinorfinele sunt următoarele: dinorfina A,dinorfina B și a- și b-neoendorfina.
3.Endorfinele.Precursorul acestora este un compus cu greutate moleculară mai mare și anume proopiomelanocortina (POMC).Acesta conține în structură secvențe de Met-Enkefalină,b-endorfină și câteva peptide neopioide cum ar fi ACTH,b-lipotropina și hormonul melanocitostimulator (MSH).
Leu- și Met-Enkefalina au o afinitate ușor mai crescută pentru receptorii d (delta) decât pentru receptorii m (miu).
Foarte recent,endomorfina-1 și endomorfina-2 s-au dovedit a avea multe din proprietățile peptidelor opioide cum ar fi analgezia și afinitatea crescută pentru receptorii m.
Efectul analgezic al opioidelor poate fi rezumat astfel:
- Opioidele stimulează neuronii substanței cenușii periapeductale (PAG-din mezencefal) și din nucleul reticular paragigantocelular (NRPG-nucleu al substanței reticulate din trunchi).Acești neuroni se proiectează la nivelul nucleilor rafeului median (NRM) din porțiunea superioară și ventro-medială a trunchiului.De la nivelul NRM pleacă neuroni care conțin enkefaline și serotonină spre substanța gelatinoasă din coarnele dorsale ale MS unde exercită un efect inhibitor;
- De la nivelul locus ceruleus pleacă neuroni noradrenergici care exercită de asemenea un control inhibitor asupra coarnelor dorsale;
- Opioidele acționează și direct,asupra cornului dorsal și a aferențelor neuronale periferice nociceptive;
Inhibiția descendentă este mediată de enkefaline,serotonină,adenozină și noradrenalină;
Opioidele determină analgezie,în parte,prin activarea acestor căi descendente și,parțial,prin antagonizarea transmisiei prin coarnele dorsale;
La acestea se adaugă o acțiune inhibitoare asupra terminațiilor nervoase senzitive periferice;
Structural,toți receptorii opioizi aparțin familiei de receptori în serpentină.Au 7 segmente transmembranare.Receptorii m,d și k sunt cuplați cu proteienele G.Activarea lor determină inhibiția AC și scăderea AMPc,activarea canalelor de K+ și inhibiția canalelor de Ca2+ -voltaj dependente.Aceste acțiuni conduc la hiperpolarizare neuronală și la scăderea intrării Ca2+ în interiorul neuronilor.Astfel s-ar putea explica inhibiția eliberării unor NT și transmiterea durerii prin diverse căi neuronale de către opioide.Este posibilă și participarea mesagerilor secunzi ai cascadei fosfatidilinozitolului,respectiv,IP3 și DAG;
Efectele adverse ale morfinei
Multe din acestea sunt consecința acțiunilor farmacologice,prezentate mai sus.Astfel de efecte adverse sunt: sedarea,deprimarea respirației,constipația,greața și voma,euforia,eritemul cutanat și pruritul,toleranța și dependența.
Contraindicații
- Stările comatoase;
- Traumatismele cranio-cerebrale .Datorită vasodilatației cerebrale este favorizat edemul cerebral;
- Insuficiența cardiacă dreaptă;
- Copii sub 3 ani;
Indicații terapeutice
- Tumori maligne în faze terminale,pentru combaterea durerilor foarte intense;
- Fracturi costale,mai ales în cazul politraumatismului;
- Arsuri;
- Traumatisme majore;
- Dureri postoperatorii;
- În preanestezie;
- Ca anestezic general iv,numai în prezența aparatului de respirație artificială;
- În edemul pulmonar acut,unde scade presarcina,scade tahipneea și polipneea,diminuă anxietatea și frica de moarte prezente la acești pacienți;
- În SUA se numeşte meperidină.Petidina face parte din clasa analgezicelor opioide denumite piperidine şi fenilpiperidine.Înafară de petidină din această clasă mai fac parte: difenoxilatul şi loperamida (ambele folosite mai ales ca antidiareice), fentanilul, sufentanilul,alfentanilul şi remifentanilul;
- Petidina este un derivat de fenilpiperidină cu structură chimică diferită față de morfină dar cu proprietăți farmacologice asemănătoare;
- Prezintă câteva deosebiri față de morfină astfel:determină fenomene de excitație nervos-centrală în loc de sedare și are acțiuni anticolinergice sau atropinice precum,uscăciunea gurii și tulburările de vedere;
- Are aceeași capacitate de a produce euforie și dependență;
- Durata de acțiune este similară.Căile metabolice sunt diferite față de morfină.Petidina se metabolizeză în parte prin N-demetilare în ficat cu producerea unui metabolit denumit norpetidină.Aceasta are efecte convulsivante și halucinogene.Aceste efecte apar mai ales în cazul intoxicației cu petidină,diferită de cea cu morfină;
- Petidina este preferabilă pentru analgezia obstetricală pentru că nu deprimă contractilitatea uterină;
- Excreția este încetinită la nou născuți iar în caz de deprimare respiratorie este indicat a se administra naloxonă;
- Morfina este chiar mai periculoasă în această situație întrucât procesele de conjugare ale morfinei sunt deficitare la nou-născuți;
- Pacienții care urmează tratament cu IMAO și primesc petidină prezintă fenomene de excitație,hipertermie și convulsii.Aceste manifestări se datorează inhibiției celorlate căi metabolice ale petidinei,cu producerea în exces a norpetidinei prin N-demetilare;
- Fentanilul și congenerii sunt derivați fenilpiperidinici de sinteză;
- Au acțiuni similare morfinei,îndeosebi acțiuni m-agoniste.Debutul acțiunii este mult mai rapid iar durata de acțiune este mai scurtă.Se folosesc ,îndeosebi în anestezie.Fentanilul este extrem de folosit ca anestezic din cauza atingerii rapide a vârfului analgezic, a duratei scurte și a stabilității cardiovasculare relative.Fntanilul este de 100 de ori mai puternic decât morfina iar sufentanilul de 1000 de ori.
- Se pot administra pe cale iv și pe cale rahidiană în anestezia rahidiană,epidurală și peridurală;
- Analgezia maximă se obține după 5 min de la injectarea iv iar revenirea se face mai repede comparativ cu morfina;
Efectele adverse
- Deprimarea respiratorie,care începe rapid și durează mai puțin decât la morfină.În cazul perfuziilor,aceasta poate să dureze mult timp ,probabil,din cauza circulației entero-hepatice care realizează două vârfuri plasmatice;
- Rigiditatea musculaturii intercostale;
- Greața,voma,pruritul;
- Deoarece au o bună stabilitate cardiovasculară,fentanilul și congenerii săi sunt deseori folosiți,în doze mari,ca anestezice și analgezice în chirurgia cardiovasculară;
- Fentanilul se poate administra și sub formă de patch transdermal (DUROGESIC) care eliberează fentanil continuu,timp de 48 de ore;
- Remifentanilul este indicat pentru intervenții chirurgicale ce necesită analgezie foarte puternică;
- Poate fi folosit și în cazul intervenții lor chirurgicale de lungă durată din neurochirurgie,în pefuzie iv continuă deoarece are un efect de scurtă durată;
- Nu se folosește pe cale rahidiană deoarece conține glicină ca vehicul și poate să producă paralizie motorie tranzitorie;
- Fentanilul se poate combina cu droperidolul,un neuroleptic butirofenonic, în cazul NLA (neuropetanalgezia);
- Este primul antagonist pur al opioidelor,cu afinitate pentru toate cele 3 tipuri de receptori;
- Blochează acțiunile peptidelor opioide endogene ca și a medicamentelor cu acțiuni similare morfinei;
- A fost folosită foarte mult în cercetările experimentale care au urmărit
rolurile fiziologice ale peptidelor opioide în transmiterea durerii;
- La subiecții normali naloxona are efecte minime însă produce o antagonizare rapidă a efectelor morfinei și a altor opioide,inclusiv a celor cu acțiuni parțial-agoniste precum nalorfina și pentazocina;
- În condiții normale un efect minim asupra pragului dureros;
- În condiții de stres sau inflamație,când se eliberează opioide endogene,naloxona produce hiperalgezie;aceasta apare în cazul pacienților supuși intervenților chirurgicale dentare sau în cazul animalelor supuse unor condiții de stres;
- Naloxona inhibă analgezia obținută prin acupunctură (analgezie asociată,de asemenea,eliberării de opioide endogene) și analgezia consecutivă stimulării substanței cenușii periapeductale;
- Indicația principală a naloxonei constă în tratamentul deprimării
respiratorii la cei cu intoxicație acută cu opioide;
- De asemenea,este folosită la nou născuți cu deprimarea respirației,în urma analgeziei obstetricale cu opioide;
- Se folosește pe cale iv iar efectul apare imediat.Este metabolizată rapid în ficat iar durata de acțiune este de 2-4 ore.Dozele se pot repeta;
- Naloxona este lipsită de efecte adverse însă precipită sindromul de abstinență la cei cu dependență de morfină.Poate fi folosită în scop diagnostic,în cazurile incerte de dependență;