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Kontrollmechanismus in eukaryotischen Zellen, der unerwünschte (vorzeitige) Stopcodons in der mRNA erkennt und deren Expression als verkürzte Proteine verhindert

Unnützes Wissen:
Der Nonsense-mediated mRNA Decay besteht aus drei konservierten Teilen, UPF1, UPF2 und UPF3 (bzw. UPF3A und UPF3B in Menschen).[5] Diese drei Faktoren sind trans-activation response elements, die als up-frameshift proteins bezeichnet werden. In Säugern sind UPF2 und UPF3 Teil des exon junction complex (EJC) nach dem Spleißvorgang,[6] im Verbund mit den Proteinen eIF4AIII, MLN51 und dem Y14/MAGOH Heterodimer. Der EJC-Proteinkomplex bleibt bei einem vorzeitigen Stopcodon an die mRNA gebunden. Dadurch kommt UPF1 als Teil des Terminationskomplexes mit SMG-1, eRF1 und eRF2 bei der Bindung an die mRNA in die Nähe des UPF2 und des UPF3, wodurch die Phosphorylierung des UPF1 erfolgen kann. Das phosphorylierte UPF3 bindet SMG-5, SMG-6 und SMG-7, die die Dephosphorylierung des UPF3 einleitet. Anschließend erfolgt ein Abbau der defekten mRNA in P-bodies im Zytosol, beginnend mit der Entfernung der Cap-Struktur durch die Exoribonuklease XNR1.

Der Mechanismus des NMD findet nicht statt:
- wenn die prä-mRNA keine Introns hat
- wenn sich das vorzeitige Stopcodon im letzten Exon (bzw. in den letzten 50 Basenpaaren des vorletzten) befindet

Bsp:
1. beta Thalassämie (eine der Formen): Nonsense Mutation im letzten Codon => NMD wird nicht aktiviert, fehlerhafte beta Kette wird eingebaut
2. Duchenne Muskeldystrophie: Nonsense Mutation in Mitte des Dystrophin Gens => NMD wird aktiviert => vollständiges Fehlen des Proteins
Markerchromosomen sind kleine Chromosomen, die neben den normalen Chromosomen bei einem Individuum auftreten können und deren Zuordnung mittels klassischer Bänderungstechnik nicht möglich ist.

Ob ein Markerchromosom klinische Bedeutung hat, hängt davon ab, ob und wenn ja, welche chromosomalen Gene es enthält und ob also durch das Vorhandensein der Markerchromosomen ein Ungleichgewicht bei diesen Genen entsteht. In Frage kommt hier besonders eine partielle Trisomie, also ein teilweises dreifaches Vorhandensein chromosomaler Abschnitte statt der normalen zweifachen Ausführung. Wichtig ist demnach die chromosomale Herkunft und damit die genetische Zusammensetzung des Markerchromosoms, aber auch ob andere molekulargenetische Auffälligkeiten parallel auftreten, z. B. uniparentale Disomie.

Etwa 70 % der Menschen mit einem sSMC sind klinisch unauffällig, 30 % sind in unterschiedlichem Maße klinisch auffällig. Klinische Auffälligkeit geht dabei von leichten körperlichen Auffälligkeiten oder Behinderungen, leichter geistige Behinderung bis zu starken körperlichen Einschränkungen/ Behinderungen mit oder ohne geistiger und/oder psychischer Behinderung/ Auffälligkeit, z. B. Autismus. Mit etwa 30 % sind Markerchromosomen aus Material des Chromosoms 15 am häufigsten. Mit 11 % folgen Isochromosomen des kurzen Arms von Chromosom 12, das Pallister-Killian-Syndrom. Das Cat-Eye-Syndrom ist ein weiteres Beispiel.

In der cytogenetischen Kurzschreibweise werden Markerchromosomen als mar bezeichnet. Während ein Mann mit den normalen 46 Chromosomen (ohne Markerchromosom) als 46,XY notiert wird, wird ein männlicher Karyotyp mit Markerchromosome als 47,XY,+ mar geschrieben, ein weiblicher als 47,XX,+mar.