Syndrome mit Klein- und Großwuchs sowie Mikro- und Makrozephalie

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Normalwuchs
Großwuchs
Kleinwuchs
Frauen Maenner
~ 166 ~ 180
> 178 > 191
< 153 < 166
wird alle zehn Jahre erhoben (nimmt alle 10 Jahre um 1 bis 2 cm zu)
Berechung der Zielgröße
Familiärer Rahmen
Zielgrösse = (Größe Vater + Größe Mutter)/2 -/+6,5 cm Bestimmung des Knochenalters (Roe liHand)
Großwuchs Formen
- Proportioniert
- Disproportioniert: langgliedrig (Armspanne zu Körperspanne erhöht), akromegal, asymmetrisch
wie wird KÖRPERPROPORTION bestimmt
Langgliedrigkeit = Verhältnis von Armspanne zu Körperhöhe erhöht
Kurzgliedrigkeit = Verhältnis von Armspanne zu Körperhöhe erniedrigt
Marfan-Syndrom allgenein
Systemerkrankung des Bindegewebes (Fibrillinopathie)
1:5000 - 1:10.000
autosomal dominant
75% familiär, 15% Neumutationen
Fibrillin-1 Beschreibung
Vorkommen: überall im Körper, vor allem in Aortenwurzel und Zonulafasern der Linse
Fibrillin-1 ist ein Makromolekül, das in der extrazellulären Matrix vorkommt
Funktion: Stabilisierung von elastischen Fasern und Kollagenfasern (Stützgewebe)
Struktur: mehrere Fibrillin-1-Moleküle bilden perlenkettenartige Mikrofibrillen
Marfan-Syndrom
Genetische Ursache
Mutationen im FBN1-Gen (Fibrillin-1)
autosomal dominante Vererbung
Variable Expressivität
15 % Neumutationen, v.a. bei erhöhtem paternalen Alter
Teilweise Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Genotyp-Phänotyp-Korrelation
70% Missense Mutation was zu dem veraenderten Protein fuehrt->schwerer klinischer Verlauf. Wenn 100% des Prteins fehlt, dann ist Verlauf leichter, weil gebliegene Teile funktionieren normal (bei Neuromusk dystrophie anders rum)
MARFAN-SYNDROM Äußerliche Kennzeichen
asthenischer Habitus
Langgliedriger Großwuchs(Verhältnis von Armspanne zu Körperlänge größer als 1,05; Verhältnis von Oberlänge zu Unterlänge unter 0,85)
Hochwuchs mit schlanken Gliedern
distal betonte Langgliedrigkeit
Hoher spitzbogiger („gothischer") Gaumen
Striae atrophicae
Steinberg-Zeichen
Daum
Murdoch-Zeichen
Handgelenk
MARFAN-SYNDROM Hauptmanifestationen
Herz und Gefäße
Augen
Skelett

Kardinalsymptome: Aortendilatation + Ektopia lentis (=Linsenluxation)

feur dieweitere Strategie ist Familiengeschichte wichtig
Familiengeschichte und Strategie
Familiengeschichte negativ:
Aortenwurzeldilatation +
Ektopia lentis oder
Pathogene FBN1-Variante!!nur hier ist die genetische Untersuchung
oder
Systemisches Score >=7

Positive Familiengeschichte:
Verwandter ersten Grades +
Ektopia lentis
Systemisches Score >=7
Aortenwurzeldilatation
Systemisches Score-System
>= 7 hinweisend auf Marfan-Syndrom
Langgliedrigkeit und Hochwuchs (Armspanne/ Körperlänge > 1,05)
Arachnodaktylie (Steinberg- und/oder Murdoch-Zeichen)
Skoliose
Pectusdeformitäten
Pes planus
Striae atrophicae
Pneumothorax
Mitralklappenprolaps
3-5 Fazialeauffälligkeiten (langes Gesicht, abfallende Lidachsen, Malarhypoplasie, Mirkoretrognathie, hoher Gaumen)
Myopie, z.B. bei Kugellinse ( Verlängerung der Bulbusachse)
Marfan-Syndrom: Augensymptomatik
Marfan: Linsenluxation nach außen oben
Homocystinurie: Linsenluxation nach innen unten
Wichtige Differentialdiagnose!
+
(Sub)-Luxation der Linsen evtl. mit Irisschlottern
Myopie z.B. bei Kugellinse, Verlängerung der Bulbusachse
Netzhautablösung
enge Pupillen mit Irishypoplasie, oft Keratoconus oder Cornea plana
Marfan-Syndrom: Betreuung
Therapie:
interdisziplinäre Betreuung
regelmäßige Echokardiographie
Ggf. Endokarditis-Prophylaxe
Ggf. sind herzchirurgische Eingriffe notwendig
Prävention der Aortendilatation mit ß-Blockern
Regelmäßige augenärztliche Kontrollen
Orthopädische Maßnahmen
nicht-belastende Sportarten
Schwangerschaft erhöht das Risiko für Aortendissektion
Marfan-Syndrom: Therapieansätze
TGFβ-Inhibitoren gegen Aortendilatation und Losartan gegen Aortenaneurisma
TGFβ-Inhibitoren normalisieren die Muskelarchitektur und -funktion (im Tiermodell)
ist aber nicht so erfolgreich bei Menschen
DD zum Marfan-Syndrom
Marfan-Syndrom II
autosomal-dominant
Mutationen im TGFBR2-Gen
Transforming Growth Factor Beta-Receptor 2
klassische Marphan Symptomatik, aber keine Augenprolematik, keine LINSENLUXATION

Homocystinurie
−autosomal rezessiv
−1:100.000
−Stoffwechselstörung im Metabolismus der schwefelhaltigen Aminosäuren
•Mangel an Cystathionin-β-Synthase
•Anhäufung von Homocystin
−Skelett: Hochwuchs, Langgliedrigkeit, Skoliose
−Auge: Irisschlottern, Glaukom, Kurzsichtigkeit
−ZNS: Entwicklungsstörung!!!!Epilepsie
Kleinwuchs Definition
Körpergröße unterhalb 3. Perzentile (3% Prävalenz)
Kleinwuchs Formen
- Proportioniert
- Rumpfkleinwuchs
- Disproportioniert: brachymel (kurze Extremitäten), rhizomel (kurze proximale Gliedmaßen), mesomele (kurze distale Gliedmaßen), akromel (kleine Akren)

Isoliert/Syndromal
Kleinwuchs Isoliert/Syndromal
Isoliert:
Endokrinopathie (Wachstumshormonmangel)
Konstitutionell (verspätetes Längenwachstum und Pubertät)
Familiär (kleine Eltern, kleines Kind)
Idiopathisch (Haploinsuffizienz des SHOX-Gens)

Syndromal:
- Noonan, Ullrich-Turner, SHOX-Gendefekte, DiGeorge, Silver-Russell, Prader-Willi, Coffin-Lowry, Kabuki, Trichorhinophalangeales Syndrom
SHOX-Gens
PAR1 (pseudoautosomale Rgion) liegt sowohl auf X als auch auf Y-> deswegen sing die Turne-Syndrom Kinder kleiner
Noonan-Syndrom
„Turner-like syndrome", betrifft beide Geschlechter
Pulmonalstenose peripher
Kleinwuchs in 50% seit der Geburt

Faziale Dysmorphie
Hypertelorismus
Abfallende Lidachsen
Tiefsitzende, nach hinten rotierte Ohren
Tiefer Nackenhaaransatz
Pterygium colli
Noonan-Syndrom genetisch
Autosomal-dominante Gain-of-function-Mutationen
Gene des Ras-/MAPK-Signalwegs
Mutation im PTPN11-Gen
Wachstumsfugen-Zonen bei dysproportioniertem Kleinwuchs
Störung der enchondralen Ossifikation bei Achondroplasie wegen FGFR3-Mutation (Balance zwischen Proliferation und Differenzierung)
FGFR3 Chromosm4
Regulator der Chondrozytenproliferation (negativ) und - Differenzierung (positiv)
wirkt hemmend auf das Knorpelzellwachstum
durch „gain-of-function" -Mutation: permanente Aktivierung, also Hemmung unabhängig von FGF
Schweregrad allelischer Erkrankungen
gering betroffen: Hypo und Achondroplasie\
letal: tanatophore Dysplasie
Achondroplasie allgenmein
•AD, FGFR3-Mutation, 4p16.3
•80% Neumutationen, 100% in vaetterlichrm keimbahn, erhoehte Risiko dafeur nach dem 40.LJ
•Häufigkeit ca. 1: 25.000
-Häufigste genetisch bedingte Skelettentwicklungsstörung
•schwere Wachstumsstörung mit kurzen Extremitäten (v.a. proximal =rhizomel)
•großer Schädel
•lumbosakrale Lordose
•Erwachsenenendgröße 123-132 cm
Homozugoten sind lebensunfaehig
Frauen koennen keinen natuerlichen Geburt svhaffen, da fetus fast normalgross ist
Wiederholungwahrscheinlicheit 66%, 33% fuer das gesunde Kind
Hypochondroplasie
•AD, FGFR3-Mutation, 4p16.3
•Wachstumsstörung mit kurzen Extremitäten und normal großem Schädel
•keine fazialen Auffälligkeiten
•schmaler Thorax, kurze Rippen
•Erwachsenenendgröße 132 - 147cm
Thanatophore (todbringende) Dysplasie
• AD, FGFR3-Mutation, 4p16.3, sporadisch
•schwere Wachstumsstörung (bereits pränatal) mit sehr kurzen Extremitäten und großem Schädel
•Kleeblattschädel (bei Typ II)
•schmaler Thorax, kurze Rippen, Lungenhypoplasie
•flache Wirbelkörper
•ZNS-Anomalien
•Meist postnatal letal durch respirator. Insuffizienz
kurze und krumme lange Röhrenknochen („Telefonhörerform")
Vorgehen bei Entwicklungsstörung
mikro KU < 3 SDS
normal -2 SDS - +2 SDS
makro KU > 3 SDS
Vorgehen bei Mikrozephalie
MIC mit Kleinwuchs-MOPD (Mikrozephaler osteodysplastischer primordialer Kleinwuchs) феи

MIC mit Fehlbildung des Kortex
-mit oder ohne weitere Fehlbildungen

MIC mit reduzierte Gyrierung
-mit oder ohne weitere Fehlbildungen (Kleinhirn- und Hirnstammhypoplasie)
Mikrozephaler osteodysplastischer primordialer Zwergwuchs Typ II ( MOPD II )
Das Zentrosom ist für Mikrotubuli-Organisation und den Ablauf des Zellzyklus in tierischen Zellen wichtig.
Mutationen in dem zentrosomalen Protein (Pericentrin) führen zum MOPD II.
autosomal-rezessiv
!Hirnaneurisman->l, Lebenserwartung
MIC mit reduzierter Gyrierung
-10 sigma
milde geiistige Entwicklung
Andere Ursachen der Mikrozephalie
Pränatale Infektionen (besonders Zytomegalie)
Pränatale Alkoholexposition
Maternale PKU
Maternaler Diabetes mellitus
Fetal brain disruption