Geistige Entwicklungsstörung

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Definition
Bezeichnet einen andauernden Zustand deutlich
1.unterdurchschnittlicher kognitiver Fähigkeiten eines Menschen sowie damit verbundene
2.Einschränkungen seines adaptiven Verhaltens (soziale und praktische Alltagskompetenzen) mit
3.Auftreten vor dem 18. Lebensjahr
Unterdurchschnittliche kognitive Fähigkeit
IQ < 70
Klassifikation nach Schwergrad
Leicht 50-70 85%
•erreichen als Erwachsene ein Intelligenzalter von 9 -12 Jahren
•Schwierigkeiten in der Schule
•Viele Erwachsene können arbeiten und gute soziale Beziehungen pflegen

Mittel 35-50 10%
•Intelligenzalter von 6 - 9 Jahren
•deutliche Entwicklungsverzögerungen in der Kindheit
•Viele Erwachsene können ein gewisses Maß an Unabhängigkeit erreichen (betreutes Leben) und eine ausreichende Kommunikationsfähigkeit und Ausbildung erwerben, brauchen aber in großem Ausmaß Unterstützung im täglichen Leben und bei der Arbeit

Schwer 20-35 4%
•Intelligenzalter von 3 -6 Jahren
•Diese Personen können nicht lesen und schreiben lernen, besuchen aktuell keine allgemeinbildende Schule, sondern sie besuchen eine Förderschule, wo sie lebenspraktische Bildung erhalten. Andauernde Unterstützung ist nötig

Sehr schwer <20 2%
•Intelligenzalter von unter 3 Jahren
•Die eigene Versorgung, Kontinenz, Kommunikation und Beweglichkeit sind hochgradig beeinträchtigt.

Fuer all gielt:
•Erste Auffälligkeiten im 2. LJ
•Verminderte Merkfähigkeit und Konzentration
•Kein organisiertes Spielen
•Stereotype Bewegungen
Einschränkungen des adaptiven Verhaltens:
IQ-Test ist nicht ausreichend!
1. unterdurchschnittliche kognitive Fähigkeiten
2. Einschränkungen des adaptiven Verhaltens:
Testverfahren für verschiedene Altersgruppen:
•Im Bereich der Kommunikation
•Sozialverhalten
•Familienleben
•Selbstbestimmung
•Freizeitgestaltung

3. Auftreten vor 18. LJ (Abgrenzung zur Demenz)
Differentialdiagnosen
•Frühkindlicher Autismus
•psychosoziale Deprivation
•Demenz / hirnorganische Krankheiten
Globale Entwicklungsverzögerung (1-3%)
Deutliche Verzögerung (verzögertes Erreichen der Meilensteine) in 2 oder mehren Entwicklungsdomänen:
-Grob- und Feinmotorik
-Sprache
-Kognition
-Soziale und Alltagkompetenzen
Isolierte Sprachentwicklungsverzögerung oder motorische Entwicklungsverzögerung
Milde Verzögerung einzelner Bereiche ist häufig vorübergehend!
Klassifikation nach Etiologie
erworben
•Schwangerschaft:
•Pränatale Infektion
•Einnahme teratogener Substanzen (Alkohol, Drogen, Medikamente, z.B. Antikonvulsiva)
•Geburt:
•Geburtsmaße normal?
•Perinatale Hypoxie?
•Erkrankungen:
•Meningitis oder Enzephalitis?

Genetisch bedingt:
nicht-syndromal=isoliert
syndromal
•Sporadisch oder familiär?
•Vererbungsmuster?
•Konsanguinität?
•Schulabschluss der Eltern
Beispiele für syndromale geistige Entwicklungsstörung
Trisomie 21
(Fragiles X-Syndrom)
Williams-Beuren-Syndrom
Rubinstein-Taybi-Syndrom
Trisomie 21 (Down-Syndrom)
Die Trisomie 21 betrifft das kleinste menschliche Chromosom

!1 : 600 Lebengeborene
Faziale Dysmorphie
4-Fingerfurche
Sandalenlücke
Herzfehler
Stenosen im Magen-Darm-Trakt
Muskuläre Hypotonie
->Geistige Entwicklungsstörung
Die Trisomie 21 betrifft das kleinste menschliche Chromosom
Fragiles X-Syndrom
X-chromosomal rezessiver Erbgang
(2-3% männliche und 1-2% weibliche Betroffene mit ID)
-Faziale Dysmorphie
•Längliches Gesicht
•Markantes Kinn
•Große abstehende Ohren
•Tiefliegende Augen
•Große Nase
•Makro-Orchidie (>35 ml)
-Geistige Entwicklungsstörung
-Verhaltensauffälligkeiten Diagnostik:
-CGG-Expansion im FMR1-Gen
Gezielte Diagnostik Fragiles X-Syndrom
•Fragmentlängenbestimmung nach PCR zur Bestimmung der Länge der CGG-repeats im FMR1-Gen
•Untersuchung auf eine CGG-Expansion und Analyse des Methylierungsstatus im FMR1-Gen mittels Southern-Blot
•Methylierungssensitiver Restriktionsverdau
Williams-Beuren-Syndrom wichtigste Merkmale
Faziale Dysmorphie(Elfin-Face-Syndrom)
Charakteristischer Körperbau, Kleinwuchs um 3. Perzentile
->Herzfehler (75 %): Supravalvuläre Aortenstenose, Pulmonalstenose
Hyperakusis (95%)
Entwicklungsstörung, IQ: 50-60
Begabungen: Gesichtererkennen, Eloquenz (sog. Cocktailparty- Sprache), Musikalität
Williams-Beuren-Syndrom
hochmusikalischen Gespür

Charakteristische faziale Dysmorphie
•Epikanthus
•evertierte Unterlippe
•volle Wangen
•Antevertierte Nasenbodenebene
•Langes Philtrum
Iris stellata
Williams-Beuren-Syndrom Gezielte Diagnostik
(Mikrodeletionssyndrom 7q11.23), bei dem das Elastin-Gen und weitere benachbarte Gene fehlen-> MLPA/FISH 7q11.23, Array-CGH
Genetisch bedingte Geistige Entwicklungsstörung Diagnostik
-Molekulare Karyotypisierung (Array-CGH) 20%
-Ausschluss Fragiles-X-Syndrom 2%
-Stoffwechseldiagnostik 1-5%
-Schädel-MRT 3-4%
-Molekulargenetik: Next Generation Sequencing (NGS)
Familiäre Deletionen
•Die Deletion ist nicht krankheitsverursachend
•Die Deletion ist krankheitsverursachend, hat aber eine variable Expressivität
•Die Deletion hat eine rezessive Wirkung; zu einer ID (Intellectual Disability) kommt es nur bei Vorliegen einer Mutation auf dem zweiten Allel
Array-CGH Grenzen der Methode
Mit der Array-CGH können Mikrodeletionen und -duplikationen nachgewiesen werden
ABER
keine Punktmutationen, balancierten Translokationen, Inversionen oder niedriggradige Mosaike festgestellt werden

Auflösungsmaximum bei 10-100kb mit „Whole Genome Arrays"
Es werden viele Aberrationen gefunden, die nicht eindeutig zu interpretieren sind
Vorteile der Molekularen Karyotypisierung gegenüber konventioneller Karyotypisierung, FISH oder MLPA
•Hochauflösende Untersuchung des gesamten Genoms
•"Unvoreingenommene" Analyse (es wird nicht speziell nach einem Syndrom gesucht)
•Methode zur Untersuchung von Patienten mit nicht-syndromaler und syndromaler geistiger Entwicklungsstörung
•Entdeckung neuer Entitäten mit kleinen Aberrationen möglich
FISH und NGS Zusätzlich
•(Un-/Balancierte) Translokationen
•Inversionen
•Ringchromosomen
•Niedriggradige Mosaike
•Krankheitsverursachende Gene
Mikrodeletionssyndrom
Mikrodeletionssyndrome führen meistens zu komplexen, klinisch jedoch abgrenzbaren Phänotypen. Sie treten in der Regel sporadisch, als Einzelfall in der Familie, auf. Die meisten der chromosomalen Mikrodeletionssyndrome, denen Verluste meist submikroskopisch kleiner Chromosomenabschnitte zugrunde liegen, gehen mit mentaler Retardierung einher. Allerdings stehen hier auch fast immer andere Symptome wie typische Kombinationen von Fehlbildungen und/oder Dysmorphiezeichen sowie z.T. charakteristische „Verhaltensphänotypen" im Vordergrund, so dass in diesen Fällen meist eine klinische Verdachtsdiagnose vorliegt, die eine spezifische Untersuchung verlangt. Einige der Mikrodeletionssyndrome gehören zu den häufigeren genetischen Erkrankungen, v.a. die Mikrodeletion 22q11.2, die u.a. das DiGeorge-Syndrom verursacht und die mit einer Häufigkeit von ca. 1:4.000 beobachtet wird.

Klassische mikrodeletionssyndrome:
Di-Gearge
Angelman
Prader-Willi
Williams-Beuren
1p36 Mikrodeletions-Syndrom
1p36 Deletions-Syndrom
•Häufigstes terminales (Mikro)Deletionssyndrom (1:5.000 Lebendgeborene)
•Deletionsgrößen variieren zwischen ca. 1.5 Mb bis 10 Mb
•40% der Bruchpunkte sind 3.0-5.0 Mb vom Telomer entfernt
•Typische kraniofaziale Dysmorphie, Mikrozephalie, geistige Entwicklungsverzögerung (100%), Epilepsie (60%), strukturelle Hirnanomalien (90%), angeborene Herzfehler (70%), Augenfehler (50%), Hörverlust (50%) etc.
Indikation für eine Molekulare Karyotypisierung
geistige Entwicklungsstörung
•Die Molekulare Karyotypisierung macht die Analyse einzelner Gene durch Sequenzierung und andere Analysen NICHT überflüssig
•Pränatale Diagnostik überfällig!
•12-20% der Fälle werden aufgeklärt
Stoffwechseldiagnostik bei g. Entwicklungsstörung
•1-5% der Patienten
•Behandelbare Stoffwechselerkrankungen
•Viele werden nicht durch Neugeborenenscreening erfasst
•Geistige Entwicklungsverzögerung/Störung kann das erste und auch in den ersten Jahren das einzige Symptom sein (z.B. Kreatintransport-Defekte)
Next Generation Sequencing (NGS)
Schneller, preiswerter und umfangreicher