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4 Angeborene Stoffwechselstörungen - Neugeborenen-Screening

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Ziele des Neugeborenen-Screenings
Prävention in der Pädiatrie (neben Schutzimpfungen)
- Primäre Prävention
(Verhütung bestimmter Erkrankungen)
- Sekundäre Prävention
(Früherkennung, Vermeidung von Folgeschäden)
- Tertiäre Prävention
(Begrenzung bleibender Schäden, Rehabilitation)
Kriterien für die Einführung eines Screenings
- Erkrankung kann durch klinische Symptomatik
nicht sicher und rechtzeitig erkannt werden
- erfolgreiche Behandlung muss zur Verfügung
stehen
- Screeningmethode muss einfach durch-
zuführen sein und eine hohe Spezifität und
Sensitivität haben
Zeitlicher Ablauf des Neugeborenenscreenings
2.-3. Lebenstag (36.-72. Lebensstunde)
= optimaler Zeitpunkt
=> kapilläre Blutentnahme (aus der Ferse) am Geburtsort, Einsendung der Filterpapierkarte („Guthrie-Karte")

4. Lebenstag
Registrierung des Probeneingangs, Ausstanzen
des Spots, Probenvorbereitung, Analyse

5. Lebenstag
Validierung, Ergebnisausgabe,
Zweituntersuchungen,
ggf. stationäre Aufnahme
Neugeborenenscreening auf angeborene Stoffwechseldefekte und Endokrinopathien (Standardprogramm) und Therapien
Hypothyreose 1: 4.000
=> Substitution von L-Thyroxin
Adrenogenitales Syndrom 1: 10.000
=> Steroidsubstitution (Hydrocortison)
Klass. Galaktosämie 1: 40.000
=> Lactosefreie Diät
Biotinidasemangel 1: 80.000
=> Biotin (Vitamin H)
Ahornsirupkrankheit 1:200.000
=> Proteinarme Diät
Isovalerianazidämie 1: 50.000
=> Proteinarme Diät und Medikamente
Glutarazidurie Typ 1 1: 80.000
=> Proteinarme Diät, Carnitin
Phenylketonurie 1: 10.000
=> Phenylalanin-arme Diät
MCAD-Defekt 1: 10.000
(V)LCAD-Defekt 1:80.000
Carnitinstoffwechseldefekte 1:100.000
„Klassische Galaktosämie"
Akkumulation von Gal, Gal-1-P
Galaktosämie
- Gehirnschädigung
- Katarakt (grauer Star)
- Ikterus (Gelbsucht)
- Fettleber
- Nephropathie (Nierenschädigung)

Langzeitfolgen:
- Intellektuell
- Gonaden?
positiver Befund von Galaktosämie beim NGS
Wenn Screeningbefund positiv, Bestätigungsdiagnostik, jedoch sofort Galactose-freie Ernährung mit Säuglingsmilchnahrungen auf Sojabasis oder auf Proteinhydrolysatbasis (evtl. Teilstillen)

Anmerkung: Die Wahl der Proteinbasis für die Säuglingsmilchnahrung ergibt sich durch das Angebot von Gal-freien Nahrungen auf dem
Markt und hat keine ernährungsphysiologische Begründung
Biotinidasemangel - Symptome
> 50% Haarausfall, Entwicklungsretardierung, Hypotonie (schwacher Muskeltonus), Krämpfe,
Ekzeme
25 - 50% Koordinationsstörungen, Konjunktivitis, Hörverlust, Lethargie (Benommenheit), milde Hyperammonämie, respiratorische Probleme
10 - 25% Koma, Fütterungsprobleme/Erbrechen/Diarrhoe, Pilzinfektionen
< 10% Hepatomegalie (vergrößerte Leber), Sprachprobleme, Splenomegalie (vergrößerte Milz
Ahornsirupkrankheit - biochemische Störung
(Ketoazidurie; Leucinose; MSUD=maple syrup urine disease)
Störung der Decarboxylierung der verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin
- Abbau der verzweigtkettigen AS in Muskulatur,
nicht wie z.B. Phenylalanin in der Leber
- Endprodukte sind Acetyl-CoA, Succinyl-CoA bzw. der Ketonkörper, Acetoacetat
- Abbauprodukt HMG-CoA wichtig für die Cholesterolbiosynthese
Ahornsirupkrankheit - AS
- Hohe Spiegel an verzweigtkettigen AS und
Akkumulation der Ketosäuren (z.B. 2-Oxo-
Isocaprinsäure) wirken neurotoxisch
- Möglicher Wirkungsmechanismus:
- Mangel an essentiellen AS führt zu
Ungleichgewicht des AS-Transports über Blut-Hirn-Schranke
- eingeschränkte Protein- und
Neurotransmittersynthese im Gehirn
- Endprodukte des Abbaus an verzweigtkettigen AS fehlen
- zur Energiegewinnung
- zur Cholesterinbiosynthese
Ahornsirupkrankheit - Symptome
• am Ende der ersten Lebenswoche zunehmende Apathie, Trinkschwäche
• Schrilles Schreien
• Apnoe (Atemstillstand)
• Verlust von Moro- und Sehnenreflexe
• Ataxie (Koordinationsstörungen)
• Krämpfe
• Koma
• oft Tod in der Asphyxie (Kreislaufschwäche und Atemdepression)
• Geruch von Körperflüssigkeiten und Atemluft: würzig - süßlich wie Ahornsirup
Ahornsirupkrankheit - Therapie
1. Glukoseinfusionen zur Hemmung des Katabolismus
2. Entfernung der angehäuften Metabolite mit
Austauschtransfusion und Peritonealdialyse
(bei Leucinwerten > 2000 μmol/l)
3. Lebenslange Diät: Einschränkung der Zufuhr der Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin. Proteinarme Kost (Stillen bzw. Teilstillen, je
nach Stoffwechsellage) und Supplementierung der nicht abbaugestörten Aminosäuren. Zusätzlich Thiamingaben (5 mg/kg/Tag), wenn Responder.
Erweitertes NGS in Hessen
Weitere Galaktosämien:
Galaktokinase-Mangel
Epimerase-Mangel

Weitere Aminosäurestoffwechsel-Defekte:
Homozystinurie 1:150.000
Propionazidurie 1:120.000
Methylmalonazidurie 1: 90.000

Harnstoffzyklus-Defekte
Citrullinämie 1: 60.000 (Arginosuccinat-Synthase-Defekt)
Arginosuccinat-Lyase-Defekt 1: 60.000
Argininämie 1: 300.000 (Arginase-Defekt)
Organazidurien
Abbaustörung der verzweigtkettigen AS Leucin, Isoleucin und Valin
- Propionazidämie, -urie
Defekt der Biotin-abhängigen Propionyl-CoA-Carboxylase
- Methylmalonazidämie, -urie
Defekt der Cobalamin-abhängigen Methylmalonyl-CoA-Mutase
- Isovalerianazidämie, -urie
Defekt der Thiamin-abhängigen Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase
Propionazidurie und Methylmalonazidurie - Analyse
Analyse mittels Tandem-Massenspektrometrie
Isovalerian-, Methylmalon- und Propionazidurie
- Symptomatik
Akut:
Trinkschwäche, Erbrechen,
metabolische Azidose,
Bradykardie,
Hypothermie,
Extremitäten-Hypertonie,
hypoglykämischen Koma,
Geruch nach „Schweißfüßen" bei Isovalerianazidurie

Chronisch:
Entwicklungsretardierung,
Ataxie (Koordinationsstörungen),
Muskelschwäche, Spastik,
Kardiomyopathie
Isovalerian-, Methylmalon- und Propionazidurie
- Therapie
• Entfernung der toxischen Metabolite bei Stoffwechselentgleisungen
• Restriktion der kritischen Aminosäuren (lebenslang)
• Supplementierung der nicht-abbaugestörten Aminosäuren
• Vitamin-Supplementierung je nach Organazidämie (B1, B12, Biotin)
• Carnitin-Substitution bei sekundärem Mangel
Phenylketonurie (PKU) - Symptome
Akkumulation von Phenylalanin (15-30 mg/dl, normal <2 mg/dl)

Unbehandelt:
Gehirnschädigung
schwerste Retardierung
Krampfanfälle

Maternale PKU:
Risiko der fetalen Fehlbildung (Gehirn, Augen, Herz)
Phenylketonurie (PKU) - Therapie
- Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft für
Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS):
Ausrichtung der Phenylalanin-Zufuhr an der Phenylalanin-Konzentration im Blut (=Phe-Toleranz)
Bis zum 10. Lebensjahr: 0,7 - 4 mg/dl
Bis zum 16. Lebensjahr: 0,7 - 15 mg/dl
Danach: < 20 mg/dl
- Bei Beginn der Behandlung bis zum 2. Lebensmonat: normale Entwicklung
- Maternale PKU: < 5 mg/dl
=> Nur eine strenge, vor der Konzeption begonnene Diät kann eine Phenylalaninembryofetopathie verhindern
Phenylketonurie und and. AS-Stoffwechselstörungen - Therapie (1. Lebenshalbjahr)
- Bis zur Senkung erhöhter Werte an AS oder deren Stoffwechselprodukte, Spezialnahrung ohne abbaugestörte AS (Angaben in Proteinäquivalenten)
- Zur Erhaltung normaler Blutwerte: Muttermilch/Säuglingsmilchnahrung (bis zur Toleranzgrenze) + Spezialnahrung ohne abbaugestörte AS (+ proteinfreie Zusatznahrung)
Phenylketonurie und and. AS-Stoffwechselstörungen - Therapie (ab 1 Jahr)
- Natürliche, proteinarme Lebensmittel/proteinarme Spezialprodukte (bis zur Toleranzgrenze)
+ AS-Supplement ohne abbaugestörte AS, ggf. mit Kohlenhydraten und Fetten
ggf. + proteinfreie Zusatznahrung (z.B. Maltodextrin, proteinfreier Milchersatz o. ä.)
Spezialprodukte bei AS-Stoffwechselstörungen
enthalten Aminosäuren (ohne die jeweils abbaugestörten AS), Vitamine, Mineralstoffe,
Spurenelemente und z.T. auch Fette/Fettsäuren besonders der ω-3-Reihe und Kohlenhydrate
Harnstoffzyklus-Defekte (Erweitertes Neugeborenenscreening) - Therapie
- Medikamente
- Einschränkung der Proteinzufuhr
- ausreichende Energiezufuhr über Kohlenhydrate und Fette (besonders wichtig im Wachstumsalter, bei Infektionen und sonstigen Situationen mit
erhöhtem Energiebedarf)
d.h. Vermeiden von katabolen Stoffwechselsituationen, da bei endogenem Proteinabbau Stickstoff frei wird und damit Ammoniak entsteht, der nicht effizient zu Harnstoff
umgesetzt und ausgeschieden werden kann
- Einsatz von Spezialnahrungen (AS-Mischungen zur Supplementierung von essentiellen AS und proteinfreie Nahrung)
MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase) -Mangel
Häufigste Defekte der ß-Oxidation
(Mutation bei 90% der weißen Bevölkerung an Nukleotidposition A985G)
MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase) -Mangel - Symptome
Hepatische Störung der Ketogenese
Hypoglykämie
Intoleranz gegenüber Fasten
Erbrechen
Lethargie bis Koma
Chronische Kardiomyopathie
MCAD (Medium
-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase) -Mangel - Therapie
- Vermeiden von Fastenperioden (max. 6-8 Stunden im 1. Lebensjahr)
- Bei fieberhaften Infekten zur Vermeidung der Katabolie: Gabe von Glucosepolymeren (40-60 g/d Maltodextrin bei Säuglingen)
- Kohlenhydratbetonte, fettarme Ernährung
- ggf. L-Carnitin-Gaben (20-50 mg/kg KG/d)
LCHAD (Long-Chain-3-Hydroxy-Acyl-CoA-Dehydrogenase) -Mangel
VLCAD (Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase) -Mangel
- Symptome
krisenhafte Entwicklung eines fasteninduzierten Komas
=> hohes Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko
Kardiomyopathie
Hepatopathie
muskuläre Hypotonie
LCHAD (Long-Chain-3-Hydroxy-Acyl-CoA-Dehydrogenase) -Mangel
VLCAD (Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase) -Mangel
- Therapie
- keine Fastenperioden > 8-12 Stunden (ggf. ungekochte Stärke vor dem Zubettgehen 2g/kg/d zur Vorbeugung morgendlicher Hy
poglykämien)
- Fettreduzierte Ernährung (25% der Energiezufuhr,
d.h. 10% aus LCT, 10-15% aus MCT (2-3 g/kg/d), 1-4% essentielle FS)
(bei asymptomatischen Neugeborenen mit VLCAD-Mangel: 50% Muttermilch, 50% MCT-Formula)
z.B. Nahrung auf Milchproteinbasis mit niedrigem Fettgehalt (25 Energie-%, davon 80 % als MCT plus essentielle Fettsäuren)
Zusammenfassung: (Aminosäure-)Stoffwechselstörungen und therapeutische Ansätze
Hypothyreose 1: 4.000
=> Substitution von L-Thyroxin u. Jod
Galaktosämie 1: 40.000
=> Lactosefreie Diät
Biotinidasemangel 1: 80.000
=> Biotin (5-10 mg/d)
Ahornsirupkrankheit 1:200.000
=> Proteinarme Diät, AS-Supplement, Thiamin bei Respondern
Isovalerianazidurie 1: 50.000
=> Proteinarme Diät, AS, Thiamin-Gaben
Propionazidurie 1: 50.000
=> Proteinarme Diät, AS, Biotingaben
Methylmalonazidurie 1: 90.000
=> Proteinarme Diät, AS, Vitamin B12
Phenylketonurie 1: 10.000
=> Proteinarme Diät (Phe-Zufuhr!), AS
Harnstoffzyklusdefekte
=> Medikamente, Proteinrestriktion, AS-Supplemente, ausreichend Energie
Zusammenfassung: Fettstoffwechselstörungen und therapeutische Ansätze
MCAD-Mangel 1: 10.000
=> Meidung von Fastenperioden, fettarme Ernährung, ggf. Carnitin-Gaben
LCHAD-, VLCAD-Mangel 1: 80.000
=> keine Fastenperioden >8-12 h, fettarme Ernährung (25% d. E.) mit MCT-Anteil, Carnitin-Gaben