IMMUNOSOPPRESSORI E IMMUNOMODULATORI

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I Sali d'oro sono stati introdotti in terapia negli anni '20 e per circa 50 anni sono stati considerati il farmaco di
riferimento
Preparati i.m. --> aurotiomalato,aurotiosolfato
Emivita di circa 5 giorni
Steady state in circa 2 mesi
Eliminazione epatica
Preparati per os --> auranofina
Biodisponibilità: 15-30%
Emivita: 11-30 gg
Eliminazione epatica.

Effetti in vitro inibizione di:
• enzimi lisosomiali
• chemiotassi, migrazione e fagocitosi di PMN e MN
• presentazione dell'antigene
• rilascio di TNF-alfa
• proliferazione linfocitaria ed endoteliale
• hanno azione antiossidante.

Farmacologia clinica
I Sali d'oro hanno un'efficacia paragonabile alla sulfasalazina
Utilizzati nella AR precoce in fase attiva
Interruzione 30-40% ad un anno, 70 % a 5 anni causata da
tossicità e perdita di efficacia
Controllo di crasi ematica e funzione renale
In caso di tossicità è possibile alternare periodi di
somministrazione ed interruzione del trattamento.

Controindicazioni assolute
• insufficienza coronarica
• insufficienza epatica e renale
• displasie midollari
• gravidanza ed allattamento.

Effetti collaterali dei preparati per via i.m.
• cutanei (50%), rash ed eruzioni maculo-papulose, colorazione
grigiastra della cute esposta alla luce
• mucosali (20%), stomatite, glossite, ulcere orali
• reazioni post-iniezione (15%), artromialgie, reazioni vasomotorie con ipotensione, sudorazione, tachicardia
• renali (10%), proteinuria > sindrome nefrosica
• ematologici (1-3%), trombocitopenia > neutropenia > anemia aplastica
• epatici (< 1%), epatopatia con ittero colostatico entro il primo mese di trattamento
• intestinali (< 1%), enterite infiammatoria.

Effetti collaterali dei preparati per os
• gastrointestinali (45%), diarrea da inibizione di Na+/K+
ATPasi
• mucocutanei (30-40%), rash, mucositi.
Il MTX è considerato il nuovo 'gold standard' nel trattamento della AR.

• Il MTX è un analogo dell'acido folico che inibisce la diidrofolato reduttasi --> inibizione della sintesi di purine
• Il MTX inibisce anche la timidilato sintetasi a basse concentrazioni nei mononucleati
• Inibizione della proliferazione endoteliale
• Inibizione di 5-lipossigenasi
• Inibizione della attività di IL-1 ed induzione di IL-1ra
• Induzione di apoptosi dei linfociti T.

Farmacologia clinica MTX
Dall'inizio degli anni '90 il MTX a basse dosi ha sostituito i Sali d'oro come farmaco di riferimento per il trattamento di AR
Favorevole rapporto efficacia/tossicità
Efficacia nel 70% dei casi
Durata del trattamento medio fino a 4,6 anni rispetto a 1,4 anni con i farmaci immunomodulatori
Farmacocinetica molto variabile, biodisponibilità orale ca il 50%, si riduce con il cibo, emivita 8-24 ore, basso legame con PP, alto Vd, eliminazione renale (80%) per trasporto attivo tubulare.

Controindicazioni
• anemia, leuco-piastrinopenia
• insufficienza epatica e renale grave
• osteoporosi
• infezioni croniche
• gravidanza ed allattamento.

Effetti collaterali ed interazioni
• teratogenicità
• leucopenie (5-25%) di vario grado fino alla pancitopenia megaloblastica (3%) (eseguire frequenti esami ematici)
• grave polmonite interstiziale (2-7%) nei primi mesi di trattamento
• tossicità epatica e renale, specie se associato a FANS (ASA riduce la clearance di MTX) e ciclosporina
• rara osteopatia con dolore osseo, atrofia e fratture multiple
• infezioni opportunistiche (ca 12%), Pneumocystis carinii, herpes zoster, epatici B e C, micobatteri, parassitosi
• neoplasie, rari casi di linfomi regrediti dopo la sospensione del farmaco
• effetti minori gastrointestinali, mucocutanei, neurologici (p. anziani).
• Le ciclosporine sono un gruppo di undecapeptidi ciclici isolati da colture del fungo Tolypocladium inflatum (Norvegia meridionale), di cui la CsA è il composto più attivo come immunosoppressore
• Per via orale la CsA ha un assorbimento variabile (4-26%)
• Emivita bifasica (5-18 h; > 20h in insufficienza epatica e renale)
• Le preparazioni per via orale danno differente biodisponibilità del principio attivo.
• La CsA va somministrata due volte al giorno per mantenere i livelli plasmatici efficaci che vanno monitorati mediante dosaggio radioimmunologico.

La CsA è metabolizzata dal Cyt P450 ed escreta per via bilare
Importanti interazioni farmacologiche.

Effetti farmacologici
Effetto immunosoppressivo da inibizione della sintesi di IL-2 e della proliferazione di T-linfociti (IC50 = 10-100 nM)
Effetto antinfiammatorio da inibizione del rilascio di citochine,
eicosanoidi, istamina.

Usi clinici
La CsA è stata approvata nel 1983 come farmaco antirigetto nel
trapianto renale e successivamente negli altri trapianti di organo
Sopravvivenza ad un anno:
Trapianto di rene = 64% (AZA + GC); 80% + CsA
Trapianto di cuore = 30% (AZA + GC); >80% + CsA
Dose: 10-15 mg/kg/die 4-12 ore prima del trapianto Æ dose piena per 1-2 settimane --> dose di mantenimento 2-6 mg/kg/die.

Usi clinici
La CsA ha mostrato efficacia in AR equivalente o superiore agli altri farmaci di fondo ed una tossicità paragonabile (30-60% di sospensioni della terapia ad un anno)
Dose: 2-7,5 mg/kg/die in due somministrazioni
Effetti collaterali
• Tossicità renale dose-dipendente, riduzione della filtrazione glomerulare
del 20-40% con aumento della creatinina e ritensione idro-salina
• Ipertensione ed iperkaliemia (20-40%)
• Disturbi gastrointestinali frequenti
• Infezioni opportunistiche (5%)
• Mucocutanei, ipertrofia gengivale
• Neoplasie, linfomi B, tumori cutanei riportati in pazienti con RA.
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