15 terms

IMMUNOSOPPRESSORI E IMMUNOMODULATORI

STUDY
PLAY

Terms in this set (...)

Artrite reumatoide:
• Malattia infiammatoria cronica che porta a distruzione delle
cartilagini articolari con progressiva disabilità.
• Poliartrite con localizzazione preferenziale alle mani, piedi, ginocchia
• Nelle forme più gravi sono presenti noduli reumatoidi
extraarticolari e vasculite
• 0.5-1% con prevalenza nelle donne.
Immunomodulatori:
• sali d'oro
• sulfasalazina
• penicillamina
• idrossiclorochina

Questi farmaci sono stati i primi ad essere utilizzati nella terapia dell'artrite reumatoide.
Agiscono dopo una fase di latenza più o meno lunga (4-6 mesi, SAARDs).
Hanno diversi effetti antinfiammatori ed immunomodulanti, ma il preciso meccanismo di azione non è noto.
Hanno efficacia simile, ma la sulfasalazina è in genere meglio tollerata.
Efficacia entro 3 mesi o sostituzione del farmaco
Hanno numerosi effetti collaterali che portano spesso ad interruzione del trattamento.
Il p. deve riferire immediatamente la comparsa di mal di gola, febbre, dispnea, tosse, sanguinamento, ulcere cutanee e mucosali, sapore metallico.
Sali d'oro:
I Sali d'oro sono stati introdotti in terapia negli anni '20 e per circa 50 anni sono stati considerati il farmaco di
riferimento
Preparati i.m. --> aurotiomalato,aurotiosolfato
Emivita di circa 5 giorni
Steady state in circa 2 mesi
Eliminazione epatica
Preparati per os --> auranofina
Biodisponibilità: 15-30%
Emivita: 11-30 gg
Eliminazione epatica.

Effetti in vitro inibizione di:
• enzimi lisosomiali
• chemiotassi, migrazione e fagocitosi di PMN e MN
• presentazione dell'antigene
• rilascio di TNF-alfa
• proliferazione linfocitaria ed endoteliale
• hanno azione antiossidante.

Farmacologia clinica
I Sali d'oro hanno un'efficacia paragonabile alla sulfasalazina
Utilizzati nella AR precoce in fase attiva
Interruzione 30-40% ad un anno, 70 % a 5 anni causata da
tossicità e perdita di efficacia
Controllo di crasi ematica e funzione renale
In caso di tossicità è possibile alternare periodi di
somministrazione ed interruzione del trattamento.

Controindicazioni assolute
• insufficienza coronarica
• insufficienza epatica e renale
• displasie midollari
• gravidanza ed allattamento.

Effetti collaterali dei preparati per via i.m.
• cutanei (50%), rash ed eruzioni maculo-papulose, colorazione
grigiastra della cute esposta alla luce
• mucosali (20%), stomatite, glossite, ulcere orali
• reazioni post-iniezione (15%), artromialgie, reazioni vasomotorie con ipotensione, sudorazione, tachicardia
• renali (10%), proteinuria > sindrome nefrosica
• ematologici (1-3%), trombocitopenia > neutropenia > anemia aplastica
• epatici (< 1%), epatopatia con ittero colostatico entro il primo mese di trattamento
• intestinali (< 1%), enterite infiammatoria.

Effetti collaterali dei preparati per os
• gastrointestinali (45%), diarrea da inibizione di Na+/K+
ATPasi
• mucocutanei (30-40%), rash, mucositi.
Sulfasalazina:
Effetti in vitro --> inibizione di:
• sintesi e del metabolismo di PG
• lipossigenasi
• vari enzimi nella sintesi di purine e pirimidine
• PLC
• rilascio di citochine
• antagonista del recettore TNF-alfa.

Sintetizzata negli anni '30, combinando una molecola di
sulfamidico con l'acido 5-aminosalicilico.

Farmacologia clinica:
La sulfasalazina è efficace nel ridurre i segni e sintomi di artrite reumatoide,
rallentando il decorso della malattia e la progressione delle lesioni
radiologiche
E' considerata un farmaco di prima scelta da utilizzare precocemente
L'uso è limitato da molti effetti collaterali in genere reversibili alla
sospensione del farmaco (50% di sospensione a 2 anni; 80% a 5 anni)
E' metabolizzata per acetilazione con differenze notevoli in acetilatori veloci
(emivita 5h) e in acetilatori lenti (emivita 15h).

Controindicazioni assolute
• neutropenia
• ipersensibilità a sulfamidici e salicilati
• insufficienza epatica e renale
• gravidanza ed allattamento

Effetti collaterali
• gastrointestinali (20%), nausea vomito, dispepsia, dolori addominali
• neurologici (10%), cefalea, vertigini, depressione
• cutanei (7%), stomatite, eruzioni maculo-papulose, dermatiti
• ematologici (5%), leucopenia, anemia
• epatici (3%), citolisi, colestasi
• frequente oligospermia reversibile.
D-penicillamina:
La D-penicillamina è un aminoacido contenente zolfo con proprietà di chelante per metalli.
Gli effetti biologici sono simili ai Sali d'oro:
• attività antiossidante
• inibizione della proliferazione endoteliale e linfocitaria
• azione chelante i metalli con inibizione delle metalloproteinasi
• depolimerizzazione del fattore reumatoide (IgM).
Assorbimento orale di circa il 50-70%
Emivita di 1-8 ore
Tropismo per tessuti ricchi di collageno come cute, tendini, ossa.

La D-penicillamina è indicata nelle forme di AR attiva con vasculite, ma è sempre meno utilizzata per la perdita di efficacia (40% a 5 anni) e la tossicità.

Effetti collaterali
• renali (15-20%), grave glomerulonefrite membranosa
• GI (10-15%), dispepsia, diarrea
• mucocutanei (10%), rash, mucositi
• ematologici (2-5%), trombocitopenia, neutropenia > anemia aplastica
• febbre precoce rara, ma controindica il trattamento
• autoimmunitari, autoanticorpi antinucleari, antirecettore dell'Ach con miastenia.
Idrossiclorochina:
Farmaco antimalarico introdotto nella terapia di AR negli anni '50

Effetti farmacologici
• stabilizzazione membrane lisosomiali
• inibizione di:
• proteasi lisosomiali e PLA2
• glicosilazione delle Ig
• generazione superossidi, chemotassi e fagocitosi di PMN e macrofagi
• presentazione antigene
• sintesi di IL-1, IL-6, TNFalfa.

Farmacocinetica
• assorbimento orale 75%
• alto volume di distribuzione con concentrazione nei tessuti ricchi di melanina (retina, epidermide) e di acidi nucleici (fegato, milza, cervello, rene) inoltre nei globuli rossi, leucociti, muscolo cardiaco
• emivita di ca. 40 giorni

Farmacologia clinica
• farmaco ben tollerato, indicato nella AR lieve-moderata come
monoterapia o in combinazione (p. anziani)
• efficacia simile ai sali d'oro per os, ma inferiore a sulfasalazina ed azatioprina
• media della durata del trattamento superiore a quella degli altri
farmaci della classe.

Effetti collaterali
• oculari: tossicità retinica, cicloplegia
• dermatologici (frequenti): rash cutanei
• gastrointestinali (frequenti): nausea, diarrea, crampi
• ematologici (rari): leucopenia, piastrinopenia
• neurologici (rari): insonnia, vertigini, convulsioni
• muscolari (rari): astenia, riduzione dei riflessi.
Immunosoppressori citostatici:
Il MTX è considerato il nuovo 'gold standard' nel trattamento della AR.

• Il MTX è un analogo dell'acido folico che inibisce la diidrofolato reduttasi --> inibizione della sintesi di purine
• Il MTX inibisce anche la timidilato sintetasi a basse concentrazioni nei mononucleati
• Inibizione della proliferazione endoteliale
• Inibizione di 5-lipossigenasi
• Inibizione della attività di IL-1 ed induzione di IL-1ra
• Induzione di apoptosi dei linfociti T.

Farmacologia clinica MTX
Dall'inizio degli anni '90 il MTX a basse dosi ha sostituito i Sali d'oro come farmaco di riferimento per il trattamento di AR
Favorevole rapporto efficacia/tossicità
Efficacia nel 70% dei casi
Durata del trattamento medio fino a 4,6 anni rispetto a 1,4 anni con i farmaci immunomodulatori
Farmacocinetica molto variabile, biodisponibilità orale ca il 50%, si riduce con il cibo, emivita 8-24 ore, basso legame con PP, alto Vd, eliminazione renale (80%) per trasporto attivo tubulare.

Controindicazioni
• anemia, leuco-piastrinopenia
• insufficienza epatica e renale grave
• osteoporosi
• infezioni croniche
• gravidanza ed allattamento.

Effetti collaterali ed interazioni
• teratogenicità
• leucopenie (5-25%) di vario grado fino alla pancitopenia megaloblastica (3%) (eseguire frequenti esami ematici)
• grave polmonite interstiziale (2-7%) nei primi mesi di trattamento
• tossicità epatica e renale, specie se associato a FANS (ASA riduce la clearance di MTX) e ciclosporina
• rara osteopatia con dolore osseo, atrofia e fratture multiple
• infezioni opportunistiche (ca 12%), Pneumocystis carinii, herpes zoster, epatici B e C, micobatteri, parassitosi
• neoplasie, rari casi di linfomi regrediti dopo la sospensione del farmaco
• effetti minori gastrointestinali, mucocutanei, neurologici (p. anziani).
azatioprina:
La azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) inibisce l'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (HPRT).

L'inibizione della sintesi di DNA si verifica ad alte dosi
L'azione antinfiammatoria sembra derivare dall'inibizione dei
precursori ematici dei leucociti
Efficacia simile a Sali d'oro e D-penicillamina, ma inferiore al MTX

Uso limitato da perdita di efficacia nel tempo e da effetti collaterali:
• tossicità midollare
• intolleranza gastrointestinale
• rash cutanei
• teratogenicità.
Immunosoppressori alchilanti:
Gli agenti alchilanti sono trasformati dal fegato in mostarda fosfaramidica ed acroleina.
Molto tossici, non più utilizzati, indicazioni per la ciclofosfamide nella AR refrattaria ad altre terapie.
Micofenolato mofetile (MMF):
• metabolizzato ad acido micofenolico inibitore non competitivo, reversibile dell'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH) che blocca la via de novo di sintesi delle purine nei linfociti attivati
• è somministrato per os con una emivita di ca 16 ore
• indicato nella prevenzione e nella terapia del rigetto acuto del trapianto d'organo in
associazione con glucocorticoidi,ciclosporina, tacrolimus
• trials in malattie autoimmunitarie
• può causare tossicità gastrointestinale, midollare e rischio di infezioni.
CICLOSPORINA, SIROLIMO, TACROLIMO:
Questi farmaci inibiscono selettivamente la proliferazione dei linfociti T con diversi meccanismi di azione.
Ciclosporina (CsA):
• Le ciclosporine sono un gruppo di undecapeptidi ciclici isolati da colture del fungo Tolypocladium inflatum (Norvegia meridionale), di cui la CsA è il composto più attivo come immunosoppressore
• Per via orale la CsA ha un assorbimento variabile (4-26%)
• Emivita bifasica (5-18 h; > 20h in insufficienza epatica e renale)
• Le preparazioni per via orale danno differente biodisponibilità del principio attivo.
• La CsA va somministrata due volte al giorno per mantenere i livelli plasmatici efficaci che vanno monitorati mediante dosaggio radioimmunologico.

La CsA è metabolizzata dal Cyt P450 ed escreta per via bilare
Importanti interazioni farmacologiche.

Effetti farmacologici
Effetto immunosoppressivo da inibizione della sintesi di IL-2 e della proliferazione di T-linfociti (IC50 = 10-100 nM)
Effetto antinfiammatorio da inibizione del rilascio di citochine,
eicosanoidi, istamina.

Usi clinici
La CsA è stata approvata nel 1983 come farmaco antirigetto nel
trapianto renale e successivamente negli altri trapianti di organo
Sopravvivenza ad un anno:
Trapianto di rene = 64% (AZA + GC); 80% + CsA
Trapianto di cuore = 30% (AZA + GC); >80% + CsA
Dose: 10-15 mg/kg/die 4-12 ore prima del trapianto Æ dose piena per 1-2 settimane --> dose di mantenimento 2-6 mg/kg/die.

Usi clinici
La CsA ha mostrato efficacia in AR equivalente o superiore agli altri farmaci di fondo ed una tossicità paragonabile (30-60% di sospensioni della terapia ad un anno)
Dose: 2-7,5 mg/kg/die in due somministrazioni
Effetti collaterali
• Tossicità renale dose-dipendente, riduzione della filtrazione glomerulare
del 20-40% con aumento della creatinina e ritensione idro-salina
• Ipertensione ed iperkaliemia (20-40%)
• Disturbi gastrointestinali frequenti
• Infezioni opportunistiche (5%)
• Mucocutanei, ipertrofia gengivale
• Neoplasie, linfomi B, tumori cutanei riportati in pazienti con RA.
Tacrolimo:
Tacrolimo
• lattone macrociclico isolato dal terreno di coltura delloStreptomyces tsukubensis
• assorbimento variabile, emivita ca. 12 ore, escreto con la bile
• gli effetti immunosoppressivi ed antinfiammatori del tacrolimo sono molto simili a quelli della CsA. Il tacrolimo è circa 100 volte più potente della CsA (IC50 = 0.2-0.5 nM)
• indicato nel rigetto dei trapianti. Farmaco di scelta nel trapianto di fegato (0.75 mg/kg ogni 12 ore)
• allo studio per applicazioni in m. autoimmunitarie
• effetti collaterali come CsA, ma con meno frequenza ed intensità
• importanti interazioni farmacologiche.
Sirolimo:
Sirolimo
• buon assorbimento per os, emivita ca. 62, escreto con la bile
• indicato nel rigetto dei trapianti (rene, fegato) in associazione con CsA e glucocorticoidi
• iperlipidemia, citopenie ematiche, immunosoppressione,
nefrotossicità (se in associazione alla CsA)
• interazioni farmacologiche ridotte in confronto a CsA e tacrolimo.
Leflunomide:
Effetti farmacologici
• Inibizione nei linfociti attivati di diidroorotato-deidrogenasi, enzima mitocondriale implicato nella sintesi di uridinmonofosfato, precursore dei nucleotidi pirimidinici
• Inibizione di NFkB
• Inibizione della produzione di radicali dell'ossigeno
• Aumento del rapporto IL-1Ra/IL-1.

Farmacocinetica
• somministrazione orale
• legame FP > 99%
• emivita ca 2 settimane per intenso circolo enteroepatico
• escrezione epatica/renale
• inibisce il CYP2C9.

Farmacologia clinica
Efficacia in AR superiore alla sulfasalazina e simile al MTX
Rapida comparsa dell'azione terapeutica (ca 4 settimane)
Indicato in AR attiva resistente al MTX o in p. intolleranti ad altre terapie
Dose di attacco: 100 mg/die per 3 giorni seguita da 20 mg/die.

Controindicazioni
• gravi epatopatie
• discrasie ematiche
• soggetti giovani
• gravidanza ed allattamento

Effetti collaterali
La tossicità è paragonabile a sulfasalazina e MTX
• gastrointestinali, vomito, diarrea
• tossicità epatica
• rischio di infezioni.