Rezumate subiecte redacţionale - AINS

Terms in this set (19)

Fosfolipidele membranare sunt transformate, sub acţiunea FOSFOLIPAZEI A2, în ACID ARAHIDONIC.

Acidul arahidonic e transformat, sub acţiunea CICLOOXIGENAZELOR (prostaglandin H sintetazelor) 1 şi 2 (COX 1 şi COX2) - în LEUCOTRIENE, PROSTANOIZI, IZOPROSTANOIZI, EPOXIZI (subst. proinflamatoare)

AINS inhibă competitiv ciclooxigenazele => reduce sinteza subst. proinflamatorii.

COX 1 - loc de legare a AA - arginina din poziţia 120 (acolo unde se leagă şi AINS care au efect pe COX1)
COX2 - loc de legare a AA tot arginina din poziţia 120, dar mai prezintă o valină în poziţia 523 de care se leagă inhibitorii selectivi pentru COX2
COX 3 - creier, măduva spinării - puţin cunoscut rolul

COX1 (constitutivă, peste tot):
-sintetizează prostaglandine care dilată arteriola aferentă => menţin fluxul sanguin renal
-menţin integritatea mucoasei gastrice prin prostaglandine (stim. secreţia de mucus, bicarbonat)
-determină producerea de TxA2 în plachete = produce agregarea plachetară, vasoconstricţie

COX2 (inductibilă):
-sintetizează şi ea prostaglandine care dilată arteriola aferentă - menţin fluxul sanguin renal
-stimulează sist. RAA în restricţia de sare, în hipertensiunea renală sau în trat. cu IECA
-în PROCESE INFLAMATORII
-în PROCESE TUMORALE
-stimulează sint. de PGI2 cu efect vasodilatator, antiagregant

Rezumat:
COX1: secretă PG care protejează mucoasa gastrică, care stim. agregarea plachetară (inhib. COX1 - ulcere, efect antiagregant plachetar)

COX2: secretă PGI2 cu efect vasodilator, antiagregant (inhib. COX2 - stim. tromboza, vasoconstricţia)
A)Efect antipiretic
-scad temperatura crescută (nu au efect pe cea normală)
-mecanism febră: pirogenii endogeni/exogeni stim. secreţia de citokine (IL-1, IL-6, IFN-alpha etc) => secr. de PGE2 hipotalamic - creşterea temperaturii
-AINS blochează secr. de PGE2 hipotalamic

B)Efect analgezic
-de intensitate moderată, se foloseşte în prima treaptă de combatere a durerii şi în asociere cu opioide slabe în cea de-a doua
-in principal DURERI DE NATURĂ INFLAMATORIE, cefalee, dismenoree, DURERI POSTOPERATORII (eficacitate superioară opioidelor)
-PGE2, PGI2 => stimulează term. senzitive, favorizează efectul algogen al bradikininei, serotoninei, histaminei
-cefaleea e dată de un exces de PG vasodilatatoare
-AINS blochează PGE2, PGI2
-în durerile de cancer, AINS reduc cu o treime necesarul de opioide

C)Efect antiinflamator
-intensitate medie
-folosite în principal în bolile reumatice
-în inflamaţie, PG fac vasodilataţie, creşterea perm. vasculare, edem, eritem, durere
-AINS blochează PG, se acum. în ţesuturile inflamatorii împreună cu proteinele plasmatice extravazate, pot să micşoreze şi activarea PMN
-efect slab pe inflamaţia cronică (nu are treabă cu eliberarea enzimelor lizozomale, cu producerea de radicali liberi)

D)Alte efecte:
-antiagregant plachetar (inhibă sinteza de TxA2 prin inhib. COX1)
-protejează faţă de arsurile solare, razele UV
-scad peristaltismul intestinal, diminuă secreţia de apă, electroliţiîn lumen - pot fi administrate în unele forme de diaree
-efect tocolitic - eficace în dismenoree, în prevenirea naşterii premature (PG stim. contracţiile uterine)
Apar precoce (chiar şi în trat. scurte)
COX1 - secretă PG care cresc cantitatea de mucus, bicarbonat la nivel gastric, cresc fluxul de sânge la niv. mucoasei gastrice, cresc proliferarea epiteliului gastric. Inhibitorii COX1 anulează aceste efecte - RISC DE INFLAMAŢIE, HEMORAGIE, STENOZĂ, ULCERE la nivelul ÎNTREGULUI TUB DIGESTIV

De asemenea, AINS pătrunde în muc. gastrică şi se concentrează în interiorul mucoasei, scoţând ionii de hidrogen în lumen - creşte secreţia acidă

COX2 - joacă un rol important în vindecarea ulcerului gastric - nici inhib. selectivi COX2 nu sunt 100% siguri

Corelaţie redusă între hemoragia GI şi simptomele clinice (poţi să ai simptome fără hemoragie, şi poţi să ai hemoragie fără simptome)

Adm. AINS sunt formă de supozitoare, preparate enterosolubile diminuă reacţiile adverse gastrice, fără să le elimine (anulează doar efectul direct de eliberare a ionilor de H+)

Medicamente ce le poţi administra ca să scazi riscul GI: Misoprostol (analog PGE), Antagonişti H2 (ex. Cimetidină), IPP (ex. Omeprazol).
Misoprostolul e cel mai eficient dar e prost tolerat (risc abortiv, diaree, dureri abdominale)

RISC HEPATIC: Paracetamolul - ca să fie metabolizat consumă rezervele de glutation - absenţa glutationului duce la leziuni hepatocelulare.
Se adm. ACETILCISTEINĂ ca sursă de glutation, grupări SH în intox. cu Paracetamol

Risc crescut GI: fenilbutazonă, ketorolac, ketoprofen, indometacin, tolmetic, piroxicam
Risc mediu: Aspirina, Naproxen, Sulindac
Risc scăzut: Ibuprofen, diflunisal
Mecanism de acţiune
-inhibă IREVERSIBIL COX 1 şi COX2 (AINS neselectiv)
-metabolitul său - salicilatul - efect de măturător al radicalilor liberi eliberaţi în inflamaţie + scade migrarea şi adeziunea PMN, macrofage

Efecte farmacologice
A)Efect antiinflamator - la doze mari, 5-8g/zi - în RAA, PAR
B)Efect antipiretic - 500mg - 1g/zi, cu acţiune rapidă - scade producţia de PG determinată de pirogenii bacterieni (direct sau indirect prin IL-1)
C)Efect analgezic 500mg-1g/zi
-intensitate moderată, comparabil cu al codeinei
-nu determină dependenţă
-cefalee, mialgii, artralgii, dureri dentare, dismenoree
D)Efect antiagregant plachetar: 80mg-300mg/zi
-inhibă agregarea plachetară prin inhibiţia TxA2
-durează 8 zile (inhibare ireversibilă COX1 - sunt necesare 8 zile ca să se sinteze alte trombocite)
-prelungeşte timpul de sângerare
-folosit în profilaxia evenimentelor trombembolice după AVC, infarct miocardic
E)Pe aparatul respirator - stimulează respiraţia la doze medii, deprimă respiraţia la doze mari
F)Pe aparatul cardiovascular
-doar la doze mari, vasodilataţie prin efect direct pe fibrele musculare netede
-tot la doze mari, paralizie centri vasomotori bulbari
G)SNC
-stimulare a SNC - modificări de comportament, vărsături
H)Renale
-retenţie hidrosalină, edeme (vasoconstricţie art. aferentă)
-efect uricozuric la doze mari
I)Asupra uterului - tocolitic - inhibă contr. uterine, prelungesc perioada de gestaţie
F)Alte efecte: previne arsurile solare, previne cancerul colorectal, se poate folosi în trat. diareei postradioterapie (vezi efectele AINS)

Farmacocinetică:
-idem cu celelalte AINS, cu câteva particularităţi
-metabolizare hepatică cu GLICINA, produce acid saliciluric, mici cant. acid gentizic, salicilaţi. La cant. peste 200 micrograme/ml de salicilaţi, apare fen. de SALICILISM
-eliminare renală: aacid salicilic liber, acid saliciluric
-alcalinizarea scade absorbţia şi creşte eliminarea

Efecte adverse:
-gastrointestinale - inhibă COX1
-SNC: SALICILISM la doze mari din cauza metabolitului său - tinnitus, hipoacuzie, vertij, greţuri, vomă, confuzie. Poate duce şi la HIPERTERMIE deoarece la doze mari decuplează fosforilarea oxidativă (toată energia se transformă în căldură)
-hemoragii
-afectare renală, hepatică
-SDR. REYE la copii sub 7 ani trataţi cu Aspirină pentru infecţii virale (encefalopatie hepatică)
-INTOX. ACUTĂ: deprimare respiraţie - acidoză respiratorie, acidoză metabolică prin acumularea de acizi - se combate HIPERTERMIA cu împachetări reci şi se corectează dezechilibrele
Doza letală: 14g
Precursor: FENACETINA - folosită până în anii '80, se metaboliza in vivo la Paracetamol - dădea efecte serioase renale ("nefropatie fenacetinică"), methemoglobinemie

FARMACOCINETICĂ:
A)Absorbţie: rapidă, completă pe cale orală
B)Distribuţie: vârf după 30-60 minute, T1/2 de 2 ore
C)Metabolizare: Necesită glutation la nivel HEPATIC, prin conjugare. Metabolit periculos: N-acetil-p-benzoachinona
D)Eliminare: urinară

MECANISM:
-nu se cunoaşte cu precizie
-inhibă COX (se pare selectivitate COX2) doar în prezenţa de cantităţi mici de acid arahidonic şi peroxizi - efect antiinflamator slab, în inflamaţii restrânse (ex. după extracţia dinţilor)
-în inflamaţiile mari, cu mult acid arahidonic disponibil, nu are efect
-inhibă MIELOPEROXIDAZA - încetineşte ateroscleroza, bolile reumatice
-modulează transmisia serotoninergică, receptorii canabinoizi CB1 din SNC

EFECTE:
-cum e selectiv COX2, are efecte numai antipiretice, analgezice, puţin antiinflamatoare, nu afectează agregarea plachetară sau tubul digestiv
-este cel mai folosit ANTIPIRETIC, mai ales că nu are risc de sdr. REYE la copii mici

REACŢII ADVERSE:
-HEPATOTOXICITATE - la doze foarte mari, 15g la adult, 4g la copil - epuizează resursele de glutation (este necesar ca să fie metabolizat) - lipsa de glutation duce la leziuni hepatocelulare.
-În intox. acută cu paracetamol dăm ACETILCISTEINĂ - sursă de glutation şi grupări SH - trebuie să o administrăm în primele 12h + spălături gastrice, cărbune activat imediat după ingestie

Doză paracetamol: 500mg la 4-6h
;