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1. vasoconstriccion arteriolar por la endotelina
2. La lesión endotelial expone la matriz extracelular subendotelial muy trombogénica (MEC), lo que facilita la adherencia y activación plaquetarias, La activación de las plaquetas determina un impor- tante cambio de la forma (pasan de ser pequeños discos redondea- dos a láminas planas con un notable aumento de la superficie), y también induce la liberación de los gránulos de secreción. A los pocos minutos, los productos secretados reclutan más plaquetas (agregación) para crear el tapón hemostático; este proceso se llama HEMOSTASIA PRIMARIA
3.En el foco de la lesión también se expone el factor tisular. Llamado también factor III o tromboplastina, el factor tisular es una gluco- proteína ligada a la membrana procoagulante sintetizada por las células endoteliales. Actúa junto con el factor VII (v. más adelante) como principal iniciador in vivo de la cascada de la coagulación, que culmina al final en la generación de trombina. La trombina degrada el fibrinógeno circulante a fibrina insoluble, creando una trama de fibrina, y también induce el reclutamiento y la activación de plaquetas adicionales. Esta secuencia, llamada hemostasia secundaria, consolida el tapón plaquetario inicial
4. La fibrina polimerizada y los agregados de plaquetas forman un tapón permanente sólido para evitar las hemorragias posteriores. En este estadio se activan mecanismos contrarreguladores (es decir, activador tisular del plasminógeno, t-PA) para limitar el tapón hemostático al lugar de la lesión
en el Sx de marfan

La fibrilina existe en dos formas homólogas, la fibrilina 1 y la fibrilina 2, que se codifican en genes separados, FBN1 y FBN2, loca- lizados en los cromosomas 15q21.1 y 5q23.31, respectivamente. Las mutaciones de FBN1 son la base del síndrome de Marfan, mientras que las mutaciones del gen FBN2 relacionado son menos frecuentes y originan la aracnodactilia contractural congénita, un trastorno autosómico dominante caracterizado por malformaciones esquelé- ticas. El análisis mutacional ha demostrado más de 600 mutaciones diferentes del gen FBN1 en individuos con síndrome de Marfan. La mayor parte son mutaciones de sentido erróneo que determinan la producción de una fibrilina 1 anormal. Aunque muchas de las manifestaciones del síndrome de Marfan se pueden explicar por cambios en las propiedades mecánicas de la matriz extracelular secundarias a estas alteraciones en la fibrilina, muchas otras, como el sobrecrecimiento óseo, no se pueden explicar por cambios en la elasticidad tisular. Estudios recientes indican que la pérdida de microfibrillas puede dar lugar a una activación anormal y excesiva del factor de crecimiento transformante (TGF-), dado que las microfibrillas normales secuestran TGF-, controlando, de este modo, la biodisponibilidad de esta citocina. El exceso de transmisión de señales mediante TGF- tiene efectos negativos sobre el desarro- llo del músculo liso vascular y la integridad de la matriz extracelular. Esta hipótesis viene apoyada por dos conjuntos de observaciones. En primer lugar, en un pequeño número de individuos con carac- terísticas clínicas de síndrome de Marfan (MFS2), no se identifican mutaciones en FBN1, pero sí en los genes que codifican los recep- tores para TGF-. En segundo lugar, en los modelos murinos de síndrome de Marfan generado por mutaciones de Fbn1, la adminis- tración de anticuerpos frente a TGF- evita las alteraciones de la aorta y las válvulas mitrales.16 Parece que los ensayos parecidos en humano son prometedores.
La enfermedad de Gaucher son un conjunto de trastornos autosó- micos recesivos secundarios a mutaciones en los genes que codifican la glucocerebrosidasa.27 La enfermedad es la forma más frecuente de trastorno por depósito lisosómico. El gen afectado codifica la glucocerebrosidasa, una enzima que normalmente separa el residuo de glucosa de la ceramida. Como consecuencia del defecto enzimá- tico, se acumula glucocerebrósido, principalmente en los fagocitos, pero en algunos subtipos también en el sistema nervioso central. Los glucocerebrósidos se forman de manera continua por catabolismo de los glucolípidos, derivados principalmente de las membranas celulares de los leucocitos y eritrocitos envejecidos. Ahora está claro que los cambios patológicos de la enfermedad de Gaucher no se deben sólo a la carga que genera el material de depósito, sino también a la activación de los macrófagos y la secreción de citocinas, como IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF


morfo: A diferencia de otras enferme- dades por depósito de lípidos, las células de Gaucher no suelen aparecer vacuoladas, porque tienen un tipo de cito-plasma fibrilar, que se parece a un papel arrugado.
La tinción con ácido peryódico de Schiff suele ser intensamente positiva. El microscopio electrónico per- mite ver que el citoplasma fibrilar se debe a lisosomas dis- tendidos elongados, que contienen los lípidos almacenados en pilas de bicapas.

En la enfermedad de tipo I, el bazo está aumentado de tamaño, llegando a pesar 10 kg en algunos casos. Las ade- nopatías son leves a moderadas y se distribuyen por todo el cuerpo. La acumulación de células de Gaucher a nivel me- dular se describe en el 70-100% de los enfermos de tipo I. Provoca áreas de erosión ósea, que en ocasiones son peque- ñas, pero otras veces adquieren una extensión suficiente para ocasionar fracturas patológicas. La destrucción ósea se produce por la secreción de citocinas en los macrófagos activados. En pacientes con afectación cerebral se reconocen células de Gaucher en los espacios de Virchow-Robin, y las arteriolas se rodean de células de la adventicia edematosas. No se produce almacenamiento de lípidos en las neuronas, pero estas aparecen alteradas y se destruyen de forma pro- gresiva. Se sospecha que los lípidos que se acumulan en las células fagocíticas que rodean los vasos determinan la se- creción de citocinas, que lesionan a las neuronas cercanas.
Las MPS son un grupo de síndromes muy relacionados que se deben a deficiencias de origen genético en las enzimas lisosómicas implicadas en la degradación de los mucopolisacáridos (glucosaminoglucanos). A nivel químico, estos mucopolisacáridos son hidratos de carbono complejos de cadena larga, que se unen a las proteínas para formar proteoglucanos. Son abundantes en la sustancia fundamental del tejido conjuntivo. Los glucosaminoglucanos que se acumulan en las MPS incluyen dermatán sulfato, heparán sulfato, queratán sulfato y con- droitín sulfato. Las enzimas implicadas en la degradación de estas moléculas separan los azúcares terminales de las cadenas de polisa- cáridos dispuestas a lo largo de una proteína central o polipéptido. Cuando no existen estas enzimas, estas cadenas se acumulan dentro de los lisosomas de distintos tejidos y órganos del organismo.
Se describen varias variantes clínicas de MPS, que se clasifican numéricamente de MPS I a VII, y cada una de ellas se debe a una deficiencia de una enzima específica. Todas las MPS, salvo una, se heredan de forma autosómica recesiva; la excepción es el síndrome de Hunter, que es un rasgo ligado a X. Dentro de un grupo determi- nado (p. ej., MPS I, caracterizada por una deficiencia de -1-iduro- nidasa), existen subgrupos debidos a alelos mutantes en el mismo locus genético. Por tanto, la gravedad de la deficiencia enzimática y de la clínica suelen ser distintas, incluso dentro de los subgrupos.
En general, las MPS son procesos progresivos, caracterizados por rasgos faciales toscos, opacidad corneal, rigidez articular y retraso mental. La excreción urinaria de los mucopolisacáridos acumulados suele estar aumentada.

Todas las MPS se caracterizan por hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas, lesiones valvulares y depósitos a nivel subendotelial arterial, espe- cialmente en las arterias coronarias, además de por lesiones cerebrales.


Delassietevariantesreconocidas,sólose describen de forma breve dos síndromes bien definidos. El síndrome de Hurler, llamado también MPS I-H, se debe a una deficiencia de -1-iduronidasa.28 Es una de las variantes más graves de las MPS. Los niños afectados parecen normales al nacer, pero sufren hepa- toesplenomegalia a los 6-24 meses. El crecimiento se retrasa y, como sucede en otros tipos de MPS, adquieren rasgos faciales toscos y desarrollan deformidades esqueléticas. Los pacientes mueren hacia los 6-10 años de edad por complicaciones cardiovasculares. El sín- drome de Hunter, que se llama MPS II, se distingue del síndrome de Hurler en el tipo de herencia (ligada a X), la ausencia de opacifica- ción corneal y por una evolución clínica más leve.29
1. Formas hepáticas: el hígado es parte clave del metabolismo del glucógeno. Contiene enzimas que sintetizan glucógeno para al- macenamiento y que al final lo degradan para generar glucosa libre, que se libera hacia la sangre. Una deficiencia hereditaria de las enzimas hepáticas implicadas en la degradación del glucógeno no sólo determina un almacenamiento de glucógeno a nivel hepático, sino también una reducción de las concentraciones de glucosa en sangre (hipoglucemia) (fig. 5-16). La deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de von Gierke o gluco- genosis de tipo I) es un ejemplo clásico de la forma hepática- hipoglucémica de glucogenosis (v. tabla 5-7). Otros ejemplos son las deficiencias de fosforilasa hepática y enzima desramificante, implicadas ambas en la degradación del glucógeno (v. fig. 5-15). En todos estos procesos se produce acumulación de glucógeno en muchos órganos, pero la clínica viene dominada por la hepa- tomegalia y la hipoglucemia.32

2. Formas miopáticas: en los músculos esqueléticos, a diferencia de lo que sucede en el hígado, el glucógeno se utiliza principalmente como fuente de energía para la actividad física. El ATP se genera mediante glucólisis, lo que culmina en la formación de lactato (v. fig. 5-16). Si las enzimas que alimentan la vía glucolítica son de- fectuosas, se produce depósito de glucógeno en los músculos, lo que se asocia a debilidad muscular por alteraciones en la produc- ción de energía. Dentro de este grupo se incluyen deficiencias de la fosforilasa muscular (enfermedad de McArdle o glucogenosis de tipo V), de la fosfofructocinasa muscular (glucogenosis de tipo VII) y muchos otros. Es típico que los pacientes con formas mio- páticas de la enfermedad presenten calambres musculares tras el ejercicio y que no se produzca el aumento de las concentraciones de lactato en sangre tras el ejercicio por el bloqueo de la glucólisis.33

3.Las glucogenosis asociadas a: 1) deficiencia de -glucosidasa (maltasa ácida), y 2) ausencia de la enzima ramificante no se incluyen dentro de las formas miopáticas o hepáticas. Se asocian a depósitos de glucógeno en muchos órganos y muerte precoz. La maltasa ácida es una enzima lisosómica y su deficiencia con- diciona el depósito de glucógeno en los lisosomas de todos los órganos (glucogenosis de tipo II o enfermedad de Pompe), pero l a car ac ter í s t i ca más l l amat iva es l a cardi omegal i a34 ( fig. 5- 17
El síndrome de Klinefelter se define como un hipogonadismo masculino que se produce cuando existen dos cromosomas X o más y un cromo- soma Y o más.48 Se trata de uno de los tipos más frecuentes de en- fermedad genética que afectan a los cromosomas sexuales y es una de las causas más habituales de hipogonadismo en varones. La inci- dencia aproximada de este trastorno es de 1 por cada 660 varones nacidos vivos.49 Es raro diagnosticarlo antes de la pubertad, sobre todo porque la alteración testicular no se desarrolla hasta los prime- ros años de la pubertad. La mayor parte de los pacientes muestran un hábito corporal típico que se caracteriza por aumento de la lon- gitud entre las plantas y el hueso púbico, que condiciona un aspecto elongado del cuerpo. Otro rasgo típico es el aspecto eunucoide, con piernas anormalmente largas; testículos pequeños atróficos asocia- dos a menudo a un pene pequeño; y ausencia de características sexuales masculinas secundarias, como voz ronca, barba o distribu- ción masculina del vello púbico. Puede aparecer ginecomastia. El CI medio es algo inferior al normal, pero el retraso mental es infrecuen- te. Se observa una mayor incidencia de diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico y, curiosamente, se encuentra prolapso de la válvula mitral en un 50% de los adultos con síndrome de Klinefelter. Debería ser evidente que los rasgos clínicos de este cuadro son variables y el único rasgo constante es el hipogonadismo. Las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas, sobre todo de la hormona estimu- ladora de los folículos, están elevadas de forma constante, mientras que las de testosterona muestran una disminución de gravedad variable. Las concentraciones medias de estradiol plasmático están elevadas por un mecanismo todavía desconocido. La relación entre estrógenos y testosterona determina el grado de feminización en cada caso concreto.
El síndrome de Klinefelter es una causa genética importante de reducción de la espermatogenia e infertilidad masculina.50 En algu- nos pacientes se observa una atrofia completa de los túbulos semi- níferos, que se sustituyen por sombras colágenas hialinas rosadas. En otros casos se observan túbulos normales mezclados con otros atróficos. En algunos pacientes, todos los túbulos son primitivos y muestran un aspecto embrionario, porque están constituidos por cordones de células que nunca desarrollan una luz central ni consi- guen una espermatogenia madura. Las células de Leydig aparecen muy prominentes, por la atrofia y apilamiento de los túbulos y el aumento de las concentraciones de gonadotropinas.
Los pacientes con síndrome de Klinefelter muestran un riesgo aumentado de cáncer de mama (20 veces más frecuente que en varones normales), tumores de células germinales extragonadales y enferme- dades autoinmunitarias, como el lupus eritematoso sistémico.
Este patrón clásico de síndrome de Klinefelter se asocia a un cariotipo 47,XXY (el 90% de los casos). El complemento de cromo- somas se debe a la falta de separación durante las divisiones meió- ticas en uno de los progenitores. La falta de separación materna y paterna en la primera división meiótica se ven implicadas de forma similar. No se encuentran diferencias fenotípicas entre los pacientes que reciben el cromosoma X extra del padre o de la madre. La edad materna está aumentada en los casos asociados a fallos en la ovoge- nia. Además de este cariotipo clásico, aproximadamente un 15% de los pacientes con síndrome de Klinefelter muestran diversos patro- nes de mosaico, de los que la mayor parte son 46,XY/47,XXY. Otros patrones incluyen 47,XXY/48,XXXY y variaciones de estas combi- naciones. Igual que sucede en las mujeres normales, todos los cro- mosomas X menos uno se inactivan en los pacientes con síndrome de Klinefelter. Si esto es así, ¿por qué tienen los pacientes con este trastorno hipogonadismo y las alteraciones asociadas? La explica- ción es el patrón de inactivación del X. El gen que codifica el receptor de andrógenos, a través del cual actúa la testosterona, se localiza en el cromosoma X. El gen del receptor de andrógenos contiene repe- ticiones CAG (trinucleótidos) muy polimorfas. La respuesta funcio- nal ante los andrógenos depende, en parte, del número de repeticio- nes de CAG. Cuando este número es corto, el efecto de los andróge- nos será más pronunciado. En los pacientes con síndrome de Klin- efelter se produce una inactivación preferencial del cromosoma X que incluye el receptor de andrógenos con la repetición CAG más corta. Esta inactivación no aleatoria de X determina que sea el alelo con la repetición CAG más larga el que esté activo, lo que justifica el hipogonadismo.
La tendencia a expandirse depende en gran medida del sexo del padre transmisor. En el síndrome del X frágil, las expansiones se producen durante la ovogenia, mientras que en la enfermedad de Huntington la enfermedad se produce en la espermatogenia.

El síndrome del X frágil es el prototipo de enfermedades en las que la mutación se caracteriza por una secuencia repetida larga de tres nu- cleótido

se trata de un trastorno ligado a X que se caracteriza por una alteración citogenética inducible del cromosoma X y una mutación infrecuente dentro del gen del retraso mental familiar 1 (FMR1). La alteración citogenética se reconoce como una discontinuidad de la tinción o una constricción en el brazo largo del cromosoma X cuando se cultivan las células en un medio con deficiencia de folato. Dado que parece que el cromosoma estuviera «roto» en este punto, se le llama s i t i o f r á g i l ( fi g . 5 - 2 5 ) . S e d e b e d e s t a c a r q u e s e h a n i d e nt i fi c a d o m á s de 100 «sitios frágiles» en el genoma humano.60 Muchos de ellos, igual que el observado en el síndrome X frágil, son sensibles a la falta de folato en el medio de cultivo, mientras que otros necesitan unas condiciones de cultivo distintas. Se desconoce el significado de la mayor parte de los sitios frágiles, dado que muchos se reconocen en individuos normales.

En el síndrome del X frágil, los varones afectados muestran retraso mental con un CI entre 20 y 60. Expresan un fenotipo característico que incluye cara larga con mandíbula grande, orejas grandes evertidas y testículos grandes (macroorquidia). Las articulaciones hiperexten- sibles, el paladar alto ojival y el prolapso de la válvula mitral descrito en algunos pacientes se parece a los trastornos del tejido conjuntivo. Sin embargo, estas alteraciones físicas y otras descritas en este cuadro no se reconocen siempre, y en algunos casos son muy sutiles. La característica más distintitiva es la macroorquidia, que se observa al menos en un 90% de los varones pospuberales.
Igual que sucede en todos los trastornos ligados a X, el síndrome del X frágil afecta a los varones.

Árbol genealógico de un X frágil. Obsérvese que en la primera generación todos los hijos varones son normales y todas las mujeres son portadoras. Durante la ovogenia, en la mujer portadora se produce una expansión de la premutación a una mutación completa; por tanto, en la generación siguiente todos los varones que heredan el X con la mutación completa se afectan. Sin embargo, sólo el 50% de las mujeres que heredan la muta- ción completa se afectan y de forma leve.


Varones portadores: un 20% de los varones que son portadores conocidos mediante el análisis del árbol genealógico y las pruebas moleculares de la mutación del X frágil son normales a nivel clínico y citogenético. Dado que los varones portadores transmi- ten este rasgo a través de todas sus hijas (que tienen un fenotipo normal) a los nietos afectados, se llaman varones normales transmisores.
Mujeres afectadas: un 30-50% de las mujeres portadoras se afectan (es decir, tienen retraso mental), un número muy superior al que se encuentra en los demás trastornos recesivos ligados al X. Riesgo de efectos fenotípicos: el riesgo depende de la posición del individuo dentro del árbol genealógico. Por ejemplo, los herma- nos varones de un varón transmisor tienen un riesgo de sufrir retraso mental del 9%, mientras que los nietos de los varones transmisores tienen un riesgo del 40%.
Anticipación: este fenómeno consiste en que las características clínicas del síndrome del X frágil empeoran con cada generación sucesiva, como si la mutación fuera cada vez más grave cuando se transmite de un varón a sus nietos y bisnietos varones.

parece que durante el proceso de la ovogenia, pero no durante la espermatogenia, las premutaciones pueden conver- tirse en mutaciones por amplificación de las repeticiones de tripletes.
Mediadores de la inflamación: liberados por neutrófilos, macrófagos y endotelio cuando sus TLR reconocen partes dela pared microbiana. Los mediadores inflamatorios son TNF, IL-1, IFN-γ, IL-12, IL-8 y HMGB1. También producen especies reactivas de oxígeno y mediadores lipídicos. En conjunto activan el endotelio, hay adhesión y liberación de procoagulantes y citosinas, se activa la cascada de complemento y la coagulación potenciando la inflamación y trombosis
Activación y lesión de células endoteliales: determina la trombosis, aumento de la permeabilidad vascular y la vasodilatación. Puede complicarse a la CID. Aumenta la actividad procoagulante y disminuye la anticoagulante por la expresión de factores, citosinas e inhibidores. También la reducción del flujo en los capilares predispone a la coagulación y causa hipoperfusión. Después se consumen todas las plaquetas y causa hemorragias, que junto con el exceso de exudado hace que se pierda volumen del plasma agravando la hipotensión
Alteraciones metabólicas: hay resistencia a la insulina y supresión de la liberación de la misma. Liberación de cotisinas, hormonas y catecolaminas que inducen la gluconeogenia. Esto causa hiperglucemia que disminuye la acción de los neutrófilos y aumenta la adhesión en el endotelio. Hay primero un pico agudo de glucocorticoides y después una deficiencia funcional de éstos
Inmunosupresión: activado por el estado hiperinflamatorio por el cambio de citosinas proinflamatorias a antiinflamatorias, apoptosis de linfocitos, y anergia
Disfunción orgánica: causada por la reducción de aporte de oxígeno y nutrientes dada la hipotensión, edema y trombosis de pequeños vasos. Citosinas y mediadores secundarios reducen la contracción del miocardio y consecuencia el gasto cardíaco. El síndrome de dificultad respiratoria del adulto es por edema