Only $35.99/year

Terms in this set (705)

Svarsaspekter:
Resonemanget för innefatta aspekter på
-biologisk ålder
-förväntad livslängd i förhållande till principerna nedan.
Människovärdesprincipen är den viktigaste principen för hälso- och sjukvården.
Grunden för principen är de mänskliga rättigheterna. Alla människor är födda fria,
lika i värde och rättigheter. Staten, kommuner och landsting ansvarar för att alla
individer behandlas lika och utan diskriminerande åtskillnad.
Behovs- och solidaritetsprincipen innebär att resurserna ska satsas på de
verksamheter och individer där behovet är störst. Solidaritet innebär inte bara att
alla ska få lika möjligheter till vård utan också att sträva efter att utfallet av vården
ska bli så lika som möjligt för alla, det vill säga att alla ska nå bästa möjliga hälsa
och livskvalitet. Solidaritet innebär särskilt att
beakta behoven hos de svagaste.
Kostnadseffektivitetsprincipen innebär att hälso- och sjukvården bör eftersträva en
rimlig relation mellan kostnader vid val mellan olika verksamhetsområden eller
åtgärder, i form av insatta resurser av olika slag och effekt. Det kan man sedan
mäta i förbättrad hälsa och höjd livskvalitet. Principen ska vara underordnad
människovärdes- och behovs- och solidaritetsprinciperna.
Godhetsprincipen innebär att var och en ska sträva efter att göra gott och att göra
nytta. I hälso- och sjukvården innebär denna princip att man alltid ska sträva efter
att bota patientens sjukdom. Om det inte går, ska man sträva efter att lindra
patientens besvär.Principen att inte skada innebär att människor har en skyldighet att inte skada
varandra och att var och en ska sträva efter att förbygga eller förhindra skada och
minimera lidande. Inom hälso- och sjukvården är detta en grundregel (och lyder på
latin "primum est non nocere"). Men vården måste acceptera biverkningar av en
behandling om och när de uppvägs av den nytta behandlingen innebär för patienten.
VARSASPEKTER:Modifierat LDL tas upp av scavenger receptorer, t ex på makrofager. Modifieringen är oftasten oxidering (av ROS), kan vara på lipider eller på apoB proteinet. Oxiderat fett deponerasunder kärlens endotel, detta är den ena viktiga patofysiologiska händelsen vid atheroscleros.Det oxiderade fettet binder till scavenger receptorer, tas upp av makrofager, som blirskumceller. Dessa makrofager bidrager till kronisk inflammatoriska reaktion i små artärerskärlvägg, detta är den andra viktiga patofysiologiska händelsen. Asymptomatiska plaqueväxer under årtionden. Plaque ruptur ger akut trombos.ROS = reactive oxygen species. Tre substanser (superoxidanjon, väteperoxid, hydroxylradikal) bildas genom partiell reduktion av syrgas. Bildas som biprodukter från den aerobametabolismen, "läckage" av elektroner från elektrontransportkedjan. Ferrier Fig. 13.5A.Superoxid dismutas omvandlar superoxidanjon till väteperoxid. Katalas kan omvandlaväteperoxid till syrgas och vatten. Glutation peroxidas reducerar väteperoxid till vatten(2GSH oxideras till GSSG). Ferrier Fig. 13.5B. Glutationreduktas reducerar GSSG till GSH,mha NADPH. Ferrier Fig. 13.6. Som grupp utgör dessa enzymer ett system för försvar mot denegativa effekterna av ROS. En annan viktig del i vårt skydd mot ROS är hexosmonofosfatshunten som tillverkar NADPH (samt ribos 5-P). Observera att ROS ej bara är skadliga,användes i små mängder i samband med intracellulär signallering. Fagocyter tillverkar storamängder ROS (mha NADPH oxidas) för destruktion av fagocyterade bakterier.ROS kan reagera med fleromättade fettsyror även i membraner. Det anses att detta leder tillminskad "membrane fluidity", vilket troligen kan påverka signaltransduktion.
Aspekter att beakta i svaret:Metabolt syndrom innefattar minst tre av följande komponenter: övervikt/bukfetma, förhöjtblodtryck, insulinresistens/rubbad glukos‐insulin homeostas och blodfettsrubbning.Uppkomsten av det metabola syndromet är komplex och genetiska faktorer och livsstilsfaktorerinteragerar i komplicerade samspel. Övervikt och framför allt bukfetma är viktiga faktorer ochspelar tillsammans med en förhöjd sympatikusaktivitet, insulinresistens i skelettmuskulatur,fettväv och lever, en central roll i utvecklingen. Detta leder till en typisk dyslipidemi, ofta åtföljd avfettlever, högt blodtryck, nedsatt fibrinolytisk förmåga, ett inflammatoriskt påslag, högaurinsyranivåer, nedsatt endotelfunktion och oxidativ stress. Fysisk aktivitetsnivå påverkarsamtidigt alla dessa faktorer. En låg fysisk aktivitet påskyndar utvecklingen av det metabolasyndromet, medan en adekvat eller hög fysisk aktivitetsnivå kan förebygga eller behandla detmetabola syndromet. Alla de ingående tillstånden i det metabola syndromet är, åtminstone tidigt iförloppet, helt reversibla.Akuta effekter av fysisk aktivitetMed undantag av viktreduktion påverkas alla de centrala komponenterna i det metabolasyndromet akut i samband med fysisk aktivitet. Effekterna på till exempel insulinkänslighet,lipoproteinomsättning, blodtryckreglering, anti‐inflammatoriska och anti‐oxidativa mekanismer äromedelbara.Långtidseffekter av fysisk aktivitetEn omfattande litteratur visar utifrån såväl epidemiologiska studier som interventionsstudier attde enskilda komponenterna i det metabola syndromet liksom syndromet som helhet kanförebyggas och behandlas med ökad fysisk aktivitet. Såväl ökad fysisk aktivitet somkostomläggning under 1 år kan, jämfört med kontroll, avsevärt minska förekomsten av detmetabola syndromet.Exempel på fysiologiska mekanismer:‐ Lägre blodtryck‐ Förbättrad endotelial funktion/vasodilatation‐ Minskad koagulationsbenägenhet‐ Minskad kronisk systemisk låggradig inflammation‐ Ökad insulinkänslighet/lägre B‐glukos‐ Förbättrad blodfettsprofil
Osteoporos, som kan ha flera orsaker:• Hög ålder medför sänkt mineralisering av ben, sänkt benomsättning (negativkalciumbalans, osteoklaststimulering). Detta beskrives ibland som primärosteoporos pga hög ålder. "En systemisk skelettsjukdom kännetecknad av lågbenmassa och störd mikroarkitektur, ledande till nedsatt hållfasthet med risk förfrakturer." (Sverker Ljunghall, sid 659 Werkö). Hög ålder, då även med nedsattkapacitet för upptag av Ca2+ i tarmen.• Post menopaus. Östrogen har en central roll för bevarande av benmassan hoskvinnor, osteoblaster har östrogenreceptorer, och även osteoklaster kan bindaöstrogen. Östrogenbortfall ger minskad osteoblastaktivitet, ökadosteoklastaktivitet, ökad benomsättning.• Immobilisering, vanligare med låg fysisk aktivitet vid hög ålder.• Kortisonbehandling• Diuretika som Furosemid, kan ge elektrolytförluster, inkl Ca2+• Cancer (PTHrP, skelettmetastaser)• Primär HPT, vanligen parathyroidea adenom• Sekundär HPT, som kan bero på:o vitD brist pga bristande syntesförmåga vid hög ålder, förknippad med dåligsyntes 1,25-diOH-vitD (omvandlingarna i huden samt i njuren). malabsorption,dåligt kosthåll, lite sol o kronisk njursvikt, med sänkt vitD syntesTroliga orsaker till Veras osteoporos är:Primär osteoporos pga hög ålderÖstrogenbortfallLåg fysisk aktivitetSekundär HPT, mest beroende på bristande vitD syntesförmåga vid hög ålder.FurosemidKombinationen av normalt Ca2+ och förhöjt PTH är typiskt för sekundär HPT,som alltså bidrager till Veras osteoporos. Här sekundär HPT som resultat av vitDbrist. Då höjs PTH som resultat av lågt Ca2+, alltså en i grunden normal reaktionsom dock kan leda till urkalkat skelett.
Vuxen man har ca 1 kg i skelettet. Merparten som OH-apatit (svåråtkomlig depå)och en mindre andel som mera lättlösliga Ca2+ salter (åtkomlig depå). Lägre änμM i ICV, 2,4 mM (2,2-2,6 mM) i ECV varav ca 1⁄2 proteinbundet. Ändrat pHpåverkar fördelning fritt/proteinbundet Ca2+ (alkalos ger lägre halt av frittCa2+, pga ökad proteinbindning).Parathormon (PTH), ett peptidhormon (84 aminosyror) som syntetiseras ochlagras i gl. parathyreoideae, "chief cells". Utsöndras från dessa celler då halten avfritt Ca2+ i ECV sjunker, sekundsnabb mekanism. Effekter av PTH medieras avcAMP. I ben stimuleras osteoclaster till ökad benresorption. Detta är en indirekteffekt, medierad av osteoblaster. I njurtubuli stimuleras ökad Ca2+ resorption,samt ökad utsöndring av fosfatjoner. Därmed minskar tendens till utfällning avkalciumfosfatsalter, då Ca2+ sparas. I njuren aktiveras även 1alfa-hydroxylasetsom reglerar syntesen av 1,25-dihydroxy-vitD3.Vitamin D. Från 7-dehydrokolesterol bildas i huden vitamin D3, beroende av UV-ljus. En första hydroxylering i levern ger 25-OH-vitD3, som lagras i plasma(bundet till vitD binding protein). Den andra PTH-reglerade hydroxyleringensker i njuren (1alfa-hydroxylas) ger aktivt 1,25-diOH-vitD3. Verkar itunntarmens epitel via intracellulär receptor (jfr steroidhormoner), leder tillökad syntes av calbindin. Detta protein betydelsefullt för upptag av Ca2+ frånfödan. Även upptag av fosfat från tarmen stimuleras. I ben ökas benresorptionoch därmed frisättning av Ca2+ och fosfat.Calcitonin, ett peptidhormon som bildas i gl. thyreoidea, C-celler. Utsöndras vidhög kalciumhalt. Sänker Ca2+ genom att hämma osteclastaktivitet. Betydelseoklar, brist eller överskott får ej dramatiska akuta konsekvenser förkalciumhalten.Protein i plasma (främst albumin binder Ca2+, normalt är ca 1⁄2 av total Ca2+ iplasma proteinbundet. En sänkt albumin halt ger ett lägre total Ca2+. Graden avproteinbindning påverkas av pH. Acidos ger mera fritt Ca2+. Alkalos ger ökadproteinbindning.
Det finns flera olika metoder att mäta njurarnas funktion:S-Krea Kreatinin utsöndras normalt via njurarna.Om njurarna ej fungerar normalt så kommernivåerna av krea att öka blodet. Mäter GFR.Fördelar: Enkelt, billigt, snabbtNackdelar: Ej särskilt säkert mått beror mycketpå pats muskelmassa. En smal, liten tant kan hakrea inom referensvärdet men ändå ha nedsattnjurfunktion (GFR). En med mycketmuskelmassa kan ha höga kreatininnivåer menändå ha normal njurfunktion (GFR).Cystatin-C Mäts också i serum.Fördelar: Cystatin C-halten i plasma/serum ärrelativt oberoende av kroppskonstitution ochenkla GFR-prediktionsekvationer baseradeendast på cystatin C-halten är därföranvändbara för både barn och vuxna.Nackdelar: Dyrare än krea. Om patientenbehandlas med glukokortikoider peroralt ellerintramuskulärt ökar synteshastigheten förcystatin C.

Vid hypertyreos stiger cystatin C-halten medankreatinin-halten sjunker utan att detta säkertmotsvarar GFR-förändringarOm man vill studera en persons njurfunktionanvänds oftast måttet "relativ glomerulärfiltration" (relativt GFR) i vilketfiltrationsenheten är "mL·min-1·(1,73 m2)-1",vilket också kan skrivas "mL/min/1,73 m2".Den relativa glomerulära filtrationen är lämpligsom mått för att ange njurfunktionen hospatienter och för att följa njurfunktionensutveckling.

GFR-prediktionsekvationerna ovan estimerarden relativa glomerulära filtrationen, dvsmL·min-1·(1,73 m2)-1. Om man emellertidönskar hjälp med att beräkna dosering avläkemedel eller kontrastmedel, som tillväsentlig del utsöndras via njurarna genomglomerulär filtration, är det dock den absolutaglomerulära filtrationen (mL/min), som är avstörst intresse. Den absoluta glomerulärafiltrationen kan beräknas från en persons längdoch vikt samt från personens relativa GFRInvasivaprocedurer Mätning av plasmaclearance av inulin,iohexol eller 51Cr-EDTA. Sådana procedurerär dyra, långsamma och inte helt utan risker förpatienten.
Orsaker till urinstämma

Ingemar kan pga den akuta påfrestningen ha fått akut urinstämma. Det är dock ytterstsannolikt att han vid sin höga ålder har en förändrad blåsfunktion. Så gott som alla män fårvid hög ålder ett lägre urinflöde och nästan alla får urineringssymtom. De vanligasteorsakerna till den förändrade blåsfunktionen är att urinblåsan blir svagare samt förändringar inervsystemet. Majoriteten av män får mikroskopisk benign prostatahyperplasi (BPH) och merän hälften makroskopisk prostataförstoring. Mindre än hälften av dem som harprostataförstoring behöver behandling mot BPH. Hos en patient med nedreurinvägssymptom är det kliniska problemet att konstatera om det finns prostataförstoring ochom förstoringen orsakat avflödeshinder. BPH, prostatacancer och uretrastriktur kan alla ökamotståndet i urinröret och ger då samma symtombild. Urineringen försämras och man kan fåvänta på att flödet kommer igång, flödet blir lägre och strålen svag. Ibland blir det avbrott istrålen. Vidare kan man uppleva behov att krysta för att förbättra urineringen och känna attblåsan inte blir tom.Om det finns urin kvar (resturin) minskar den funktionella blåskapaciteten och man behövertömma blåsan oftare dag och natt. Urinblåsan förändras på det sättet att den får spontanasammandragningar under lagringsfasen. Detta leder också till täta urineringar men dessutomkan det bli svårt att skjuta upp urineringen och trängningsinkontinens förekommer, s köveraktiv blåsa.

Miktionsfysiologi

De nedre urinvägarna omfattar urinblåsan (vars glatta muskelvägg är uppbyggd avdetrusormuskeln), urinblåshalsen, inre sfinktern och urinröret. Hos män innefattas ävenprostata och sädesblåsorn. Bäckenbotten har också en central funktion där den externatvärstrimmiga och viljemässigt styrda sfinktern är belägen. Den inre sfinktern upprätthållertonus i urinröret och medverkar till slutningsfunktionen. Uppsamling av urin i urinblåsan ochden efterföljande miktionen sker i samspel mellan sympatisk, parasympatisk och somatiskinnervation.Uppsamlingen/lagringen sker under obetydlig tryckstegring bland annat tack varedetrusormuskelns sinnrika konstruktion där muskellagren ligger i olika riktningar. Samtidigtsker en aktiv avslappning av blåsmuskulaturen under inverkan av de sympatiskahypogastrikusnerverna som också ger impulser till den glatta muskulaturen att sluta urinröret(inre sfinktern). Ett samspel som förhindrar läckage under själva lagringsfasen.Miktionen initieras av cortex och startar när detrusorn drar ihop sig under inverkan av deparasympatiska pelvikusnerverna varefter blåsan kan tömma sig fullständigt tack vare attockså slutningsmekanismerna synkront slappnar av via de somatiska nn pudendii.
Njuren kontrollerar framförallt vätske- ochelektrolytbalansen, det vill säga balansen mellan olikaslag av joner i kroppen såsom kalium, kalcium ochnatrium. Utöver detta har människans njure följande trefunktioner:
1. Njuren tillverkar hormonet erytropoietin (EPO), somstimulerar produktionen av röda blodkroppar. Detta göratt kroppen kan ta upp mer syre.
2. Njuren omvandlar Vitamin D till dess aktiva formvilket är viktigt för kalciumbalansen i kroppen.
3. Utsöndrar renin för reglering av blodtrycket. Reninproduceras av de granulära cellerna i denjuxtaglomerulära apparaten

Ungefär 20 % av hjärtats slagvolym passerar genomnjuren för varje hjärtslag. Njurarnas kapacitet att renablod är mer än dubbelt så hög än vad som egentligenkrävs. Detta innebär att man kan leva länge med bara ennjure utan att känna av några som helst biverkningar, ochmedfödd avsaknad av en njure upptäcks ofta inte.Njurfunktionen avtar dock med åldern.Njurens arbete styrs bland annat från hypofysen via ADH(antidiuretiskt hormon). ADH produceras av nervceller ihypothalamus som har trådar ner i hypofysen (parsneurosa) dit ADH transporteras ned och utsöndras. Högrehalter av ADH stimulerar till upptag av vätska, ochdärmed en ökning av blodvolymen och en ökadkoncentration av urinen. Detta sker genom att cellerna injurtubuli som svar på ADH inkorporerarvattentransporterande kanaler (AQP2, akvaporiner) icellmembranet närmast lumen där urinen passerar.När man dricker alkohol hämmas hypofysens produktionav ADH, och volymen urin ökar.

Vid njursvikt klarar njurarna ej av att filtrera bort avfallfrån blodet. De två vanligaste formerna av njursvikt ärakut njursvikt, vilken ofta är reversibel med adekvatbehandling, och kronisk njursvikt (ofta irreversibel).Vid njursvikt kan det vara problem med ökad vätska ikroppen, ökade syranivåer (sänkt pH), ökade nivåer avK+, minskade nivåer av Ca2+, ökade nivåer av fosfat ochvid senare stadium anemi. Det kan också bli påverkan påben samt att långdragna njurproblem kan associeras medökad risk för kardiovaskulär sjukdom.Njursvikt medför att urea inte utsöndras i urinen i normaltakt. Istället diffunderar det över magtarmkanalen där detbryts ner av det bakteriella enzymet ureas till koldioxidoch ammoniak. En del av ammoniaken återabsorberashärifrån, och leder till hyperammonemi, som bland annatdrabbar centrala nervsystemet. Höga nivåer av urea iblodet kan resultera i kräkning och/eller diarré, vilketkan leda till dehydreringIllamåendeViktförlustProblem med urinering (nattlig, mängder, utseende, blod,svårighet att urinera)Njurarna deaminerar glutamin med hjälpt av enzymenglutaminas och glutamatdehydrogenas, det mesta avammoniaken som bildas här går till urinen i form avammoniumjoner, NH4+. Detta är en viktig funktion föratt reglera syra-basbalansen i kroppen, eftersomammoniumjonen bär med sig protoner som annars sänkerpH:t i kroppen.



Ökade mängder fosfat i kroppen som njurarna ej klararav att filtrera ut kan orsakaKlådaBenskador samt svårighet med läkning efter benbrottMuskelkramper (orsakas av låga nivåer av calcium vilketkan associeras med hyperfosfatemi)Hyperkalemi (pga njursvikt, njurarna kan ej filtrera utK+) kan orsakaAbnormal hjärtrytmMuskelparalysOm njurarna ej klarar av att ta bort överflödig vätska kandet orsaka:Svullnad i ben, anklar, fötter, ansikte och/eller handerAndfåddhet p g a extra vätska i lungor (kan ocksåorsakas av anemi)Friska njurar producerar Epo som stimulerar benmärgentill att bilda röda blodkroppar. Vid njursvikt producerasmindre Epo, vilket resulterar i en minskning avproduktionen av röda blodkroppar och därmed minskarersättningen för de röda blodkroppar som normalt brytsned när de blir gamla. Detta resulterar i anemi medsymptom som:
Trötthet och/eller svaghet
Minnesproblem
Koncentrationssvårigheter
Yrsel
Lågt bltr

Protein är vanligtvis för stora för att passera ut genomnjurarna men de kan passera när glomeruli är skadade.Detta orsakar inga symptom förrän stor skada har skettoch då kommer också följande symptomSkummig eller bubbling urinSvullnad i händer, fötter, buk eller ansikteAndra symptomFörlust av aptit, dålig smak i munnenSömnsvårigheterMörkare hudStörre mängder protein i blodetKramper vid höga doser penicillinAnta att Du är läkare på dialysen i Ulan Bator. Du fårveta att en dialysplats har blivit ledig. På avdelningenligger fyra patienter som alla behöver dialysbehandlingsnarast för att kunna överleva. Samtliga har tidigare varitfriska. Du kan bara dialysera en av dem:

1) 62-årig gruvarbetare, änkeman, som kom in för fjortondagar sedan.
2) 28-årig sömmerska, gift, fyra barn, som kom insamma dag som den första patienten
3) 45-årig manlig lärare, gift, fyra barn, som kom in påsjukhuset för tio dagar sedan och driver en skola i en byfem mil från huvudstan där han är enda lärare.
4) 7-årig pojke som kom in för tre dagar sedan.
SVARSASPEKTER:Svaret bör innehålla en beskrivning av verkningsmekanismerna för kortikosteroider.Kortikosteroider har en mycket bred effekt och påverkar cirka 1 % av kroppens genom. Både detinnata och adaptiva immunsystemet nedregleras. Man ser en minskad migration till lymfkörtlar, endämpad antigenpresentation. Hos det adaptiva immunförsvaret ses bland annat en minskadproliferation i lymfkörtlar och vävnad samt ökad apoptos.a) Genetiska mekanismer, vilka medieras via glukokortikoidreceptorn som återfinns intracellulärt icytoplasman. När kortikosteroider binder till receptorn förflyttas komplexet inom 20 minuter tillcellkärnan och binder till glukokortikoidresponsiva element i DNA, vilket resulterar i inducerad syntesav antiinflammatoriska proteiner.b) Icke-genetiska och därmed snabba effekter:1) När kortisonet binder till glukokortikoidreceptorn släpper ett antal vidhäftade signalproteiner ochdessa blir då aktiva i cytoplasman, där de har en nedreglerande funktion. Man har identifierat flerakinaser samt ett antal "heat-shock proteiner" som medierar denna effekt.2) Effekt medierade via membranbundna kortikosteroidreceptorer som återfinns på monocyter, B-celler samt T-celler och är uppreglerade hos personer med inflammatoriska sjukdomar. Receptorernainducerar apoptos. Membranbundna kortikosteroidreceptorer inhiberar signaler från aktiverade T-cellsreceptorer, som är väsentliga för det adaptiva immunförsvaret.3) Kortikosteroider fastnar i cellens yttermembran samt i mitokondriernas väggar och stör transportenav natrium och kalcium. Hos monocyter/makrofager och dendritiska celler innebärkortisonbehandlingen att framför allt IL-1, IL-6 och TNF minskar.
Svarsaspekter:>90% av lipider i födan utgörs av triacylglyceroler (TAG).Primära gallsyror bildas i hepatocyterna (hastighetsreglerande steget katalyseras avkolesterol-7α-hydroxylas, CYP7A1) och sedan konjugeras dessa med glycin ellertaurin. De konjugerade gallsyrorna har lägre pKa och därför är större andel idissocierad form, vilket ger gallsalterna goda amfipatiska egenskaper.Gallsalter, bilirubin, kolesterol och fosfatidylkolin i gallblåsan anrikas 10-20 ggr.Fettsyror och vissa aminosyror i stimulerar de enteroendokrina I-cellerna iduodenum och övre jejunum att insöndra CCK, vilket bl a kommer stimulerakontraktion av gallblåsan och relaxation av sfinkter Oddi, vilket ger frisättning avgalla till duodenum.CCK stimulerar också utsöndring av enzymer från pankreas, bl a lipaser ochesteraser.Digetion lipider: TAG hydrolyseras partiellt av syrastabila lipaser i munhålan samtmagsäcken, "lingual lipase, gastric lipase".I duodenum sker emulgeringen, Viktiga faktorer för emulgering är tillförsel avgallan, innehållande bland annat konjugerade gall-salter (t ex glycocholic acid) ochfosfolipider, samt den mekaniska knådningen (peristaltik).Från exokrina pancreas tillföres pancreas lipas (kvantitativt viktigare änmagsäckens lipas). Ger främst 2-monacylglycerol samt FFA. Även prokolipasutsöndras från pancreas, aktiveras i tarmen av trypsin. Kolipas ser till attpancreaslipas binder till och är aktivt gentemot tarminnehållets fett-aggregat(miceller). Utan kolipas ger micellernas innehåll av gallsalter hämning avpancreaslipaset. Pancreaslipaset som utsöndras i stort överskott är effektivt vid "oil-water inteface".Merparten av födans kolesterol är fritt, en liten del esterifierat. Kolesteryl-estrarhydrolyseras i tarmen av ett esteras från pancreas.Fosfolipider hydrolyseras på kol 2, av fosfolipas A2 från pancreas (som ettproenzym, aktiveras av trypsin). Ger en lysofosfolipid. Den kvarvarande fettsyranpå fosfolipidens kol 1 kan hydrolyseras av lysofosfolipas.Resultatet av digetionen blir blandade micellerna innehållande fria fettsyror, 2-monoacylglycerol, kolesterol, samt lysofosfolipid. Dessa komponenter tas upp aventerocyten (tarmepitelcellen) vid närkontakt mellan "mixed micelle" och "brushborder membrane". Gallsalterna återresorberas, aktivt i distala ileum.I enterocyten återbildas TAG och kolesterol esterifieras med en fettsyra. Dessamolekyler packas till chylomikroner. Denna lipoproteinpartikel som innehållerapolipoprotein B-48 utsöndras via exocytos. Dess storlek gör att den ej tas in iblodkärlen, men chylomikronen kan passera lymkärlets vägg, tas alltså upp tilllymfan. Korta samt medellånga fettsyror tas upp som sådana direkt till portablodet,från magsäcken samt tunntarmen.Chylomicronernas TAG bryts ner till fria fettsyror och glycerol av lipoproteinlipaspå endotelcellerna i blodkapillärerna i bl a fettväv och muskler. Fettsyrorna tas uppav adipocyterna och där återbildas TAG och lagras i fettdroppar. Insulin stimulerarlipoproteinlipas i fettväven.
VARSASPEKTER:(OBS, figurhänvisningar avser biokemiboken på DFM1, Ferrier Biochemistry 6:e upplagan)Lipoproteinerna: chylomikroner, VLDL, IDL (=VLDL-återstoden), LDL, HDLViktiga byggstenar i de olika lipoproteinerna:Fetter: TAG, fosfolipider, kolesterol, kolesterylestrarApolipoproteiner: apoB-48, apoB-100, apoC-II, apoE, apoA-1Struktur och uppbyggnad: Ferrier Fig 18.13, 18.14Var de bildas, var de tas upp.Chylomikroner med apoB-48.Ferrier Fig. 18.16VLDL med apoB-100.Ferrier Fig. 18.17LDL är anrikad på kolesterol o kolesterylestrar. Ferrier Fig. 18.20Modifierat LDL kan även tas upp av s.k. scavenger receptorer, t ex på makrofager. Modifieringen, oftaen oxidering, kan vara på lipider eller på apoB proteinet. Foam cells, atherosclerosis.Ferrier Fig 18.22HDL är en familj av lipoproteiner, "complex metabolism, not yet completely understood". HDL bildasi blodet genom addition av lipider till apoA-1, ett apolipoprotein som kommer från levern. Ferrier Fig.18.23Lipoproteinlipas, ett extracellulärt enzym, på kapillärernas endotelceller, aktiveras av apoC-ll.Lipoproteinlipas på kärlendotel i skelettmuskulatur och fettväv har lågt Km för TAG. Hjärtmuskeln ärrik på lipoproteinlipas. Lipoproteinlipas på leverns kärlendotel har högt Km för TAG.Transport av fria fettsyror i blodet, bundet till albumin. Till exempel vid fasta, från fettväv till levernsamt till vävnader som hjärta, skelettmuskel. Även fettsyror frisatta från TAG i chylomikroner ochVLDL av lipoproteinlipas, och som ej direkt tas upp av celler, kan cirkulera bundet till albuminInteraktioner med utbyten av apoproteiner, kolesterylestrar, TAG, se Ferrier.Onda kolesterolet, i LDL, på väg till vävnader. Goda kolesterolet, i HDL, på väg från vävnader(reverse transport).
Svarsaspekter:Utseende:Lymfocyter karakteriseras av att de är runda med rund cellkärna och harsparsamt med cytoplasma som är basofil. Kärnan fyller upp det mesta av cellen.Majoriteten är små lymfocyter (6-9 um). Vissa kan bli uppemot 15-30 um.Immunhistokemi krävs för att identifiera typ av lymfocyt.Bildning: Lymfocyterna har sitt ursprung från en gemensam lymfoid prekursorcellsom härstammar från den multipotenta hematopoetiska stamcellen (hemocytoblast).Den lymfoida prekursorcellen differentieras till lymfoblast och vidare tillprolymfocyt, som sedan blir antingen liten lymfocyt eller NK-cell (stor granulärlymfocyt). Liten lymfocyt blir antingen T- eller B-lymfocyt. B-lymfocyten kanomvandlas till plasmacell.Indelning: Det finns tre olika typer av lymfocyter: T-lymfocyter (T-celler) (60-80%), B-lymfocyter (B-celler) (20-30%) och natural killer (NK) celler (5-10%). T-celler: T-celler bildas i benmärgen och genomgår differentiering i thymus (därav"T"; thymusderiverade). T-celler indelas i Tc = cytotoxiska och Th = helper(Th1/Th2) samt regulatoriska (Treg). B-celler: B-celler bildas i benmärgen ("B"kommer från bursa Fabricius hos fåglar, ett organ i vilka dessa cellerupptäcktes;"B" kan också hänföras till benmärgsderiverade hos människa). NK-celler bildas från samma prekursor som T- och B-celler.Förekomst: Utöver lymfknutor och thymus finns lymfocyter i stora ansamlingar ibenmärg, mjälte och i MALT (mucosa-associated lymphatic tissue), inkl. Peyerskaplaque i tarmen (GALT = gut-associated lymphatic tissue), nasopharynx (NALT =nasal-associated lymphoid tissue), luftvägar (BALT = bronchus-associatedlymphoid tissue).Andel av leukocyter: Lymfocyterna utgör under normala förhållanden sammantagetcirka 20-40% av leukocyterna i blodet. Lymfocytos ses vid: Virusinfektioner(mononukleos, hepatit), toxiplasmos, tuberkulos, akut och kronisk lymfatiskleukemi, lymfom, m.m.Lymfocytopeni ses vid: Genomgången infektion (t.ex. vanlig förkylning),immunosuppressiv behandling, kemoterapi, svår kronisk stress, HIV-infektion,malnutrition, vissa läkemedel, m.m.
varsaspekter:T-celler: Aktivering av naiva T hjälpar celler (CD4+) i lymfknuta via peptidantigenpresenterat på antigen-presenterande dendritiska cellens MHCII. För detta behövskostimulering, samt cytokiner från DC. Olika cytokiner ger de olika Th typerna(Th1, Th2, Th17, Treg). Efter klonal expansion migrerar Th till inflammeradvävnad. Th typerna utsöndrar olika mönster av cytokiner, stimulerar därmed olikaimmunsvar. Treg har hämmande effekt. Aktivering av naiva CD8+ T-celler ilymfknuta via peptid antigen presenterat på DC MHCI. Kostimulering och samtidigstimulans av cytokiner från Th1 cell ger mognad och klonal expansion tillcytotoxisk CD8+ T-cell. Denna "mördarcell" migrerar till vävnaderna. Träffar härpå virus-infekterad cell, eller transformerad cell, som presenterar peptidantigenet påMHCI. Härvid dödas målcellen med perforin, granzymes, Fas-L.B-celler: Naiva B-celler går via blodet till lymfknutorna. Här kan B-cellenpresentera antigen på sin MHC II, för Th celler. Detta antigen är en peptid från detproteinantigen B-cellens receptor bundit, och tagit upp via receptor förmedladendocytos. Bindning av proteinantigenet samt aktivering via cytokiner från Th1eller Th2, ger mognad till plasmacell. Den bildade plasmacellsklonen expanderar,migrerar till inflammerad vävnad, producerar först IgM, senare switch till olikaIgG, A, eller E. Då minnes B-cell träffar på antigenet ånyo ger detta snabbdifferentiering och proliferation till plasmaceller som producerar IgG (minnessvar).Dendritiska celler har två "levnadsfaser". Omogna DC patrullerar, t ex peritoneum,pleura. Alarmsignaler (PAMP o DAMP) tas upp genom pinocytos. Efter upptagpåbörjas vandring till lymfatisk vävnad. Härvid ändras karaktär till mogen DC, denupptagna alarmsignalen processas, uttrycket av MHC ökas. I lymfkörtelnpresenteras peptidantigen bundet till MHCII för hjälpar T-cell (CD4+). Presenteraräven samma peptidantigen bundet till MHCI för CD8+ T-cel
varsaspekter:Tunga samt lätta kedjor, variabel och konstant del. Tunga kedjan avgör isotyp: IgA,D, E, G, M. Den ag bindande specificiteten byggs upp av VH och VL tillsammans.Fc änden viktig för effektorfunktionerna, binder t ex till makrofager, mast celler.Membranbunden version av B-cell klonens antikropp utgör B-cellsreceptorn.IgG, vanligast i plasma, kan passera placenta till fostret, halveringstid ca 3 veckor.Dominerar om infektionen pågått en tid, eller vid re-infektion.IgM uttrycks initialt under B-cellens mognad och immunologisk reaktion. Effektivvid fixering av komplement.IgA, på slemhinnor och i sekret. Till bröstmjölk.IgE, parasitförsvar. Associeras med allergiska reaktioner.Opsonisera, underlättar fagocytos. Neutralisera, t ex en toxin molekyl.Aktivera komplement, C-fixering, C1q binder ak.ADCC, "antibody dependent cell mediated cytotoxicity".Aktivering av mast cell, då IgE (bunden till mast cellen via Fc) binder ag.Mångfalden betingas av kombinatorik tillsammans med mutationer. VH kodas förav tre uppsättningar gensegment på kromosom 14: V, D, och J. VL sätts samman avtvå uppsättningar gensegment. Därmed 1,9 miljoner möjliga varianter. Ihopfogningsprocessen uppstår ytterligare variation på tre sätt: i) nukleotider skärsbort ii) nukleotider läggs till iii) ojämnheter (luckor) mellan de två DNA-stängarnafylls i. Ger 1016 varianter naiva B-cellens antikropp.Vid den slutgiltiga aktiveringen av B-cell (i samverkan med T-celler i lymfoidvävnad) sker affinitetsmognad av B-cell klonens antikropp. Detta innebär ännu enomgång av slumpmässig variation, nu inom B-cell klonen. Den B-cell (blivandeplasmacell) som genom mutationer (somatisk hypermutation) producerar enantikropp som binder starkare till antigenet vinner i konkurrensen med sina syskoni klonen. Mer bindning till antigen stimulerar överlevnad och proliferation.
Na+, K+, Ca2+, Cl- är de viktigaste an- och katjonernaför såväl membranpotentialen i vila som övrigexcitabilitet;Betydelsen av Na+- och K+-jonerna och de respektivespänningsaktiverade kanalernas betydelse föraktionspotentialens uppkomst samt Ca2+-jonenspåverkan på excitabiliteten. De synaptiska potentialernasuppkomst och de underliggande jonerna ochpermeabiliteterna för EPSP, IPSP . Utifrån detta resoneraom hur patientens elektrolytrubbningar kan påverkadessa excitabilitetsegenskaper.Kaliumjonen har en avgörande betydelse förvilomembranpotentialens storlek. Under normalaförhållanden leder akuta förändringar av K+-koncentrationen till förändringar ivilomembranpotentialen. En akut ökning av K+-koncentrationen leder till en depolarisering. Vid småförändringar i K+-koncentrationen ökar dettaexcitabiliteten (retbarheten) i till exempel neuron ellerceller i hjärtats retledningssystemEn depolarisering öppnar spänningsaktiverade Ca2+-kanaler. Detta leder till ett ökat Ca2+-inflöde [leder ocksåtill ökat Ca2+utflöde från ER] vilket leder till endockning av vesikler mot plasmamembranen samt enefterföljande öppning av vesikeln så atttransmittorsubstansen (TS) kan diffundera ut i synaptiskaspatiet. TS binder sedan till en receptor (som kan vara enjonkanal eller en receptor kopplad till ett G-protein-system) i postsynaptiska membranet.Normalt så finns läckflöden av Na+ in och K+ ut urcellen (med koncentrationsgradienten). Na/K-ATPas ärett membranbundet enzym som kan pumpa Na+ och K+mot deras koncentrationsgradienter, med hjälp av energifrån ATP, som spjälkas. Tre natrium pumpas ut mot tvåkalium in i cellen. Detta behövs som kompensation förläckflöden av natrium in och kalium ut ur cellen. Dettabidrar till att upprätthålla en hög K+-koncentrationinnanför cellmembranet medan Na+-koncentrationenhålls låg i cellen, i förhållande till utsidan. Härvid bidrarpumpningen till att skapa en mer polariserad, negativinsida i cellen ("elektrogen pump"), genom skillnaden iantal pumpade Na+ och K+.Hos personer utan diabetes kommer en hög dos avinsulin leda till att man snabbt förlorar medvetandet.Insulinet kommer via receptoraktivering [och aktiveringav PKB] att rekrytera glukostransportörer (GLUT4), frånen intracellulär vesikelpool till plasma-membranet, ochdärmed öka upptaget av glukos från cirkulation in i"insulin-känsliga" celler (fett och muskel) till vilkanervcellerna inte hör. Indirekt kan insulinet ökaglukosupptaget i celler genom induktion/aktivering avenzym i andra metabola vägar [glykolysen,glykogenesen, HMP-shunten].Sammantaget kommer insulin därmed att snabbt ochkraftfullt sänka den cirkulerande glukosmängden och inervceller, som har en mycket begränsad förmåga attlagra energisubstrat, uppstår ATP brist. Detta leder tillstörningar i den grundläggande nervcellsaktiviteten ochtill medvetslöshet; ett livshotande tillstånd om inteblodsockret snabbt normaliseras.
Blod-hjärn barriären anses vara lokaliserad till endotelet i CNS kapillärer. Ennära relation till astrocyter är nödvändig för induktion och bibehållande avbarriärfunktionen. Endotelcellerna har väl utvecklade tight junctions och ijämförelse med annat endotel få porer eller pinocytosvesikler. Barriärenhindrar transport av större molekyler. Speciella transporters finns för attsäkerställa att ämnen som glukos når nervvävnaden.Blod-hjärnbarriären består av endotelceller, pericyter (celler med liknandeegenskaper som glatta muskelceller) samt astrogliala utskott, av vilkaendotelcellerna är det som framförallt bildar barriären. Dess speciellaegenskaper kommer således huvudsakligen från endotelcellerna t ex derasbrist på vesikulär transport. I blod-hjärn-barriären förekommer vesikulärtransport relativt sparsamt. Likaså sluter endotelcellerna tätt m h a tightjunctions.Ett ämne kan passera barriären på tre sätt:1. Genom diffusion av fettlösliga substanser - Fettlösliga gaser som O2 ochCO2 passerar lätt. Generellt gäller att ju mer fettlösligt ett ämne är, destolättare passerar det barriären. Undatag är de ämnen som selektivttransporteras eller vars permeabilitet ökas eller minskas av enzymer.2. Genom receptormedierad aktiv transport av specifika vattenlösligasubstanser - Den viktigaste av dessa transporter är den av glukos. Dennautförs av Glut1. Denna är ej energiberoende och förflyttar således glukosnedför dess koncentrationsgradient.Tre olika transportsystem förflyttar amino syrer över barriärensendotelceller:L-systemet - Transporterar stora neutrala aminosyror med grenade ellerringkopplade sidokedjor, denna transportör verkar faciliterande ochtransporterar endast nerför koncentrationsgradienten. Den är inblandad itransporten av L-DOPA. Kan vara både luminalt (mot kärlet till) ochabluminalt beläget.A-systemet - Transporterar glycin och neutrala aminosyror med korta linjäraeller polära sidokedjor. Detta system är dock Na - och energiberoende och ärendast abluminalt beläget.ASC-systemet - Transporterar alanin, cystein och serin och är även detta Na -och energiberoende samt endast abluminalt beläget.3. Genom jonkanaler - Det finns flera specifika jonkanaler i blod-hjärn-barriären. De mest signifikanta är en icke-selektiv luminalt belägen jonkanal,en distinkt abluminal K -kanal samt en abluminalt belägen Na -K -ATPase-pump. Dessa håller tillsamms en korrekt halt av Na och K .Förutom den fysiska barriären i form av cellmembranet förekommer även enmetabol barriär; olika enzymer kan verka nedbrytande på olika ämnen.Exempel på sådana ämnen är L-DOPA, som måste ges tillsammans med enDOPA-dekarboxylasinhibitor för att kunna passera den metabola barriären.Blod-hjärn-barriären finns inte överallt runt cerebrala artärer. De ställen därden är genomsläpplig är posteriora hypofysen samt runt circumventrikuläraorgan som t ex area postrema, subfornikala organ och subkomissurala organ.Orsaken till detta är fysiologisk; t ex kräver hypofysens sekretiva funktion attgenomsläppligheten ökas. De delar av hjärnan till vilka barriären har ökadgenomsläpplighet isoleras från resten hjärnan genom speciellaependymalceller kallade tanycyter, vilka är sammanfogade med tightjunctions och således förhindrar fritt utbyte mellan CSF ochcirkumventrikulära organ.
Svarsaspekter:Levern är mest exponerad, då den tar emot portablodet, med dess innehåll avämnen som tagits upp från magtarmkanalen, inklusive etanol.Alkohol-relaterad hypoglykemi. Metabolism av EtOH i levern ger högt NADH.NADH reducerar pyruvat till laktat, samt oxalättiksyra till malat. Pyruvat samtOAA är intermediärer i glukoneogenes, alltså svårt att nysyntetisera glukos (sänktkapacitet för gluconeogenes). Kan leda till farlig hypoglykemi vid mkt alkoholsamtidigt med tömt förråd av leverglykogen (vid svält). Alkohol ger även ökad riskför hypoglykemi hos diabetespatienter som använder insulin.Nedsatt tillgänglighet för OAA leder till att acetyl-CoA kan gå tillketonkroppssyntes i hepatocyterna, istället för att slussas in i citronsyracykeln.Detta kan bidraga till alkoholketoacidos.Mera långvarigt etanol intag ger fettlever. Metabolism av EtOH ger högt NADH.Den låga NAD+/NADH kvoten leder till minskad beta-ox av fettsyror, samt ökadlipogenes (TAG) vid den goda tillgången på fettsyror (som ej går åt imetabolismen). Fettlever beror alltså på minskad beta-oxidation pga god tillgång påenergi, och obalans i levern mellan produktion och export av TAG, i levernshepatocyter. Även ökad fettsyrasyntes i hepatocyter, via uppreglering avtranskriptionsfaktorn SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1c).Fortsatt kroniskt alkoholintag kan medföra först alkoholhepatit (toxisk leverskada),följt av levercirrhos. Patofysiologin är oklar, oxidativ stress (etanol inducerar ROS)ingårBåde medfödda immunförsvaret (innate immune system) och adaptivaimmunförsvaret anses medverka.Dessa mekanismer sammantaget ger leverinflammation. Kronisk leverinflammationger på sikt omfattande ärrvävnad, alltså leverfibros (cirrhos). Leverns "stellatecells" aktiveras, bildar ökad mängd extracellulär matrix (kollagen med fleraextracellulära matrixproteiner).Dessa leverskador, med nedsatt leverfunktion, sänker omhändertagandet av avammonium som ju skall metaboliseras till urea, i levern. Hög halt ammoniumjon ärCNS toxiskt, letalt vid tillräckligt hög conc. Vid levercirrhos, andel av portablodetgår förbi levern i kollaterala kretslopp, omvandling av ammonium till urea (ilevern) sker då ej. Esofagus varicer, Caput Medusae, hemorrojder.
Fråga 3. Vid obehandlad diabetes typ 1: Blodglukos stiger på grund av ökad produktion avglukos i levern samt minskat insulinberoende upptag till skelettmuskel samt fettväv. I denokontrollerade situationen ger detta mycket glukos i urin, stora förluster av socker. Osmotiskdiures ger uttorkning, som bidrager till uppkomst av diabeteskoma. Lipolysen och oförmåganatt lagra kolhydrater kan även ge viktminskning.Hormonkänsligt lipas i fettvävens adipocyter aktiveras. Ger lipolys, fettsyror till levern.Levern använder dessa för syntes av ketonkroppar. Vid okontollerad diabetes typ 1 ökarhalterna av ketosyrorna acetoättiksyra (protolyseras till acetoacetat) och 3-OH-smörsyra(protolyseras till 3-OH-butyrat) till den grad att ketoacidos uppstår (en metabol acidos medresp komp, bidragande till diabeteskoma). Ketoacidos ger sänkt ICV kaliumkapacitet, därmedhyperkalemi i plasma, med risk för hjärtarytmier. Den stora kliniska risken hos barn medketoacidos är dock hjärnödem, vid för snabb rehydrering.På lång sikt: Då diabetes typ 1 behandlas med insulin injektioner eller med pump undvikesosmotisk diures samt ketoacidos. Men även vid behandlad diabetes typ 1 är blodglukosvanligen högre (cirka 6-8 mM) än normalt. Även blodfetterna är kroniskt högre än normalt(dyslipidemi).Överskottet fettsyror i levern leder även till ökad syntes av triacylglyceroler, som utsöndrasfrån levern i form av VLDL. För degradering av VLDL samt chylomikroner i kärlendotelet (iskelettmuskel och fettväv) är lipoprotein lipas ett viktigt enzym. Expressionen av detta lipasär låg vid diabetes typ 1 (även vid typ 2), därmed är det vanligt att nivåerna av VLDL samtchylomikroner i blodplasma är höga, även vid behandlad diabetes typ 1. Detta ger ökad riskför makroangiopati (åderförkalkning) vid diabetes typ 1 (även vid typ 2).Kroniskt förhöjt blodsocker, ger mikroangiopati (drabbar små artärer), syns i ögonbotten. Gervidare njursjukdom, diabtes är alltjämt en vanlig orsak till njurtransplantation. Även dåligcirkulation i extremiteter (svårläkta sår, amputation tår ...). Högt glukos ger oxidativ stress iceller som har oreglerat glukosupptag (till exempel kärlendotel). Leder till "advancedglycation end products" (AGE) som anses spela stor roll för de vaskulära komplikationernavid diabetes mellitus.Kroniskt förhöjt blodsocker ger även sorbitol-trapping i celler vars glukos-upptag ej beror avinsulin, och som samtidigt har lågt sorbitoldehydrogenas (SDH). Sorbitol ansamlas i lins,retina, njure, Schwann-celler. I ögat leder detta till cataract (grumlad lins), som tillsammansmed mikroangiopati, bidrar till blindhet.Ytterligare en möjlig orsak till långsiktiga komplikationer vid diabetes typ 1 är bristen på C-peptid. Proinsulin klyvs (i beta-cellens Golgi) till C-peptid och insulin. C-peptid anses haförebyggande effekter på diabetisk nefropati samt neuropati.
Svarsaspekter:Urinodling: Semikvantitativ urinodling på bakteriologiskt laboratorium ärreferensmetod.Kemiska snabbtester: Testremsor som har reagensfält för nitrit och leukocytesteraskan användas vid snabbdiagnostik av symtomgivande UVI. Den kliniska nyttan äremellertid begränsad. Nitrittestet har hög specificitet, men relativt låg sensitivitet,vilket innebär att bakteriuri kan föreligga även om nitritreaktionen uteblir.Positivt leukocytesterastest indikerar pyuri, det vill säga ökad utsöndring av vitablodkroppar i urinen, som tecken på inflammation i urinvägarna. Pyuri kan påvisashos > 90 % av dem som har symtomgivande infektion, men har låg specificitet förUVI. Okritisk användning av urinstickor kan därför leda till onödigantibiotikaanvändning, se vidare avsnittet UVI hos äldre.CRP: CRP avspeglar infektionens invasivitet. Förhöjda serumnivåer förekommervid febril UVI, som tecken på njur- och/eller prostataengagemang av infektionen.Escherichia coli är den vanligaste (> 80 %) orsaken till UVI i alla åldrar, medanStaphylococcus saprophyticus framför allt drabbar kvinnor i fertil ålder. Dessabakteriearter kallas för primärpatogener, eftersom de kan infektera individer somhar normala urinvägar.Till sekundärpatogenerna hör bland andra Enterobacter, Klebsiella, Proteus ochenterokocker. De har nedsatt känslighet för många urinvägsantibiotika ochframodlas inte sällan från patienter som fått upprepade antibiotikakurer på grund avkomplicerad och/eller recidiverande UVI.
Svarsaspekter:PCR, en mycket känslig och specifik metod för påvisande av virus (virusets nukleinsyra). Kan ge ettsvar relativt tidigt i sjukdomsförloppet.Om det aktuella virusets nukleinsyra finns i provet, så kan denna baspara med sekvens-specifikaoligonukleotider (primers). Ett DNA polymeras kan därefter bygga ett stort antal kopior av denna delav virusets nukleinsyra , som alltså mångfaldigas (amplifieras). Amplifieringsprodukten kan sedanpåvisas med en fysikalisk metod, t ex elektrofores i agarosgel som färgas med etidiumbromid, ellermodernare med sk Q-PCR.EIA för antikroppar, påvisar patientens immunsvar (inte själva viruset). Antikroppar bildas som endel av det adaptiva immunförsvaret mot infektioner. Vid diagnostik av virushepatiter undersökerman om patienten har bildat antikroppar mot olika virusantigener. Dessa antikroppar är ofta lättareatt påvisa än virusproteiner. Antikropparna finns kvar länge, men bildas först dagar till veckor efterinfektion och insjuknande.Det antigen som man vill undersöka om pateinten bildat antikroppar emot, fästes på botten av enplastskål. Detta antigen kan vara ett protein eller annan struktur från virushöljet. Om patientprovetinnehåller antikropp (av typ IgG eller IgM) mot detta antigen, så binder antikroppen. Däreftertillsättes en märkt antikropp, mot humant IgG eller IgM. Denna binder in, om patientprovet innehöllden sökta antikroppen. Efter bortsköljning av icke bunden enzymmärkt antikropp, tillsättes ettsubstrat som ger en färgad produkt. Om den färgade produkten bildas, så innhöll patientprovet alltsåden sökta antikroppen.
Svarsaspekter:
Statiner. Hämmar HMG-CoA-reduktas (3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-CoA-
reduktas), Minskad kolesterolsyntes i levern kommer leda till uppreglering av
syntes av LDL-receptorer, vilket i sin tur leder till ökad clearance av LDL från
plasma till hepatocyterna.
Hämmare av kolesterolabsorption, ezetimib, specifik hämmare av det
transportprotein (NPC1L1) som deltar i absorptionen av kolesterol. Jmf med resiner
som även hämmar upptaget av fettlösliga vitaminer, triglycerider och gallsyror.
Minskat upptag av kolesterol leder till ökad expression av LDL-receptorer, vilket i
sin tur leder till ökad clearance av LDL från plasma till hepatocyterna. Resultatet
blir minskade plasmanivåer av LDL.
Fibrater. Komplex verkningsmekanism: PPAR-agonister, ökade
lipoproteinlipasnivåer fettväv, muskler, resulterar i minskade VLDL- och
triglycerid-nivåer. Ger även ökat LDL-upptag i levern. mm. Används ffa när
statiner är kontraindicerade.
PCSK9-hämmare, hämmare av "proprotein convertase subtilisin/kexin type-9".
Den aktiva formen av proteinet PCSK9 binder till LDL-receptorn och när LDL-
receptorn som bundit PCSK9 tas in i hepatocyten kommer detta leda till lysosomal
degradering, dvs förhindra återbruk av LDL-receptorn på plasmamembranet.
PCSK9-hämmare hindrar PCSK9 att binda till LDL-receptorn, vilket minskar den
lysosomal dagradationen och mer LDL-receptorer kommer finnas tillgängliga på
hepatocyterna. De PCSK9-hämmare som finns är monoklonala antikroppar som
blockar PCSK9, de används som tillägg vid primär hyperkolesterolemi när statiner
och ezetimib inte ger tillräcklig effekt.
Biverkningar av statiner. Myopati och rhabdomyolys är exempel på allvarliga
men ovanliga biverkningar från statiner, ffa hos patienter som behandlas med höga
doser simvastatin och atorvastatin.
Riskgrupper för dessa biverkningar är patienter som har ett OATP1B1-
transportprotein med reducerad funktion (olika genvarianter). Detta
transportprotein deltar i transporten av statin över cellmembranen in I hepatocyterna och ett dåligt fungerande OATP1B1-protein resulterar i högre
systemisk koncentration av statiner, vilket i sin tur innebär att även muskelvävnad
exponeras av högre koncentrationer.
Även intag av andra läkemedel som metaboliseras av samma enzym (CYP3A4) kan
innebära risk för högre koncentrationer av statiner och därmed ökad risk för
myopati och rhabdomyolys.
Alkoholens effekter på olika receptorsystem i nervsystemet gör att man känner
välbehag vid lagom alkoholintag. Långvarig överkonsumtion av etanol kan leda till
tolerans och beroende. Detta betyder att allt större mängder behöver intas för att
undvika obehagliga, potentiellt farliga bieffekter såsom ångest och kramper.
En viktig behandlingsmetod för att hjälpa patienter att komma ur tolerans och
beroende är patientsamtal, som exempelvis "15-metoden" (jämför Läkartidningen
nr 38 2015). Denna kan kombineras med farmakologisk behandling. Två läkemedel
som användes är akamprosat samt naltrexon. Akamprosat påverkar NMDA- samt


GABA-receptorer, medan naltrexon blockerar endorfinsystemet, se följande FASS-
texter.



Akamprosat i FASS:
Indikationer
Reduktion av återfallsrisk hos alkoholberoende patienter. Behandling med akamprosat
rekommenderas ske i kombination med samtalsbehandling innefattande medicinska råd
och stöd till patienten.
Farmakodynamik
Strukturen hos akamprosat (kalciumacetylhomotaurinat) liknar den hos neurotransmittorer
av aminosyratyp som taurin och glutamat. Acetylgruppen gör det möjligt för molekylen att
passera blod-hjärn-barriären. Akamprosat kan ses som en modulator för NMDA-receptorn.
Vid kronisk alkoholexponering är dess primära mekanism att antagonisera
hyperexcitationen av NMDA-receptorkomplexet (glutamat) via ett specifikt
bindningsställe. Akamprosat återställer balansen mellan den hämmande transmittorn
GABA och den exciterande transmittorn glutamat. Studier på djur har visat att akamprosat
utövar en specifik effekt vid alkoholberoende. Akamprosat minskar den frivilliga
alkoholkonsumtionen hos alkoholberoende råttor.
Aspekter att beakta i svaret: Ange ett läkemedel och redovisa hur det kan påverka den
cirkulatoriska regleringen och kompensationen vid den ortostatiska reaktionen.
Se http://www.omicsgroup.org/journals/2167-1095/2167-1095-1-104.php?aid=6762
Betablockare: Framför allt minskar den möjliga frekvensökningen av hjärtat som skall
kompenserar för den minskande hjärtminutvolymen vilket leder till att patienten har lättare
för att svimma. Flera preparat av beta-blockerartyp är partiella agonister vilket innebär att
de har en egenaktivitet på receptorerna men förhindrar att sympatiska aktiviteten aktiverar
receptorerna ytterligare
Diuretika: Teoretiskt leder minskade plasmavolymen till minskat venöst återflöde och
minskad slagvolym som minskar möjligheten till kompensation blodtrycket vid uppresandet,
men också möjligen p.g.a. K+ förluster i samband med vissa medikamenter. Dock verkar inte
diuretika ha en betydande effekt på den ortostatiska reaktionen.
SSRI: Upptagshämmare kan ingripa i flera neuronala kretsar som är viktiga i den
cirkulatoriska regleringen. Någon som kan mekanismerna bakom SSRI och blodtryck??.
Dopamin: Verkar genom att aktivera receptorer i mesenteriella, hud- och njurkärl och kärl
och minska perifera resistansen. Verkar också genom att minska tonus i centrala sympatiska
nervsystemet som leder till oförmåga att öka hjärtfrekvens och de ionotropa egenskaperna i
hjärtat.
Sedativa: Leder till minskat "cadiac output" på grund av effekter på vasomotorcentra.
Benzodiazepiner t.ex. leder till minskad kontraktilitet i hjärtat.
Anestetika: Verkar direkt på depolarisationen av sinus knutan och påverkar på ett komplext
sätt funktionen av autonoma nervsystemet.
Nitrater: kan påverka genom sin kärldilaterande verkan.
Kalciumkanal blockerare: Via effekter på kärlbädden.
ACE-hämmare och AII-receptorhämmare: Via effekter på kärlen
Aspekter att beakta i svaret:
Angiotensin receptorblockare blockerat receptorerna för Angiotensin II som kontraherar
arterioli vilket höjer blodtrycket, stimulerar till frisättning av ADH (antidiuretiskt hormon) från
hypofysens baklob samt aldosteron som minskar Na-utsöndringen i njurarna vilket också
ökar trycket genom att öka den tillgängliga blodvolymen.
Allt detta hämmas alltså av AngII-receptor blockarna vilket tillsammans ger en god effekt på
blodtrycket.
AngII-receptor blockerare kan också påverka njurfunktionen. Om blodtrycksökningen beror
på njurartärstenos är inte farmaka som syftar till perifer kärlrelaxation bra eftersom detta kan
påverka njurfunktionen negativt.
Genom AngII-receptor blockarens effekter på saltbalansen finns också risk för förändringar i
K-status (ökad halt i blodet) vilket hos äldre kan vara deletärt för hjärtfunktionen.
Beta-blockare å andra sidan verkar via Beta1-receptorer i hjärtats retledningssystem samt i
hjärtmuskelcellerna själva. Block av dessa receptorer leder till en sänkning av frekvens
(kronotrop) och sänkt sammandragningskraft (inotrop) i hjärtmuskulaturen vilket tillsammans
minskar påfrestningarna på hjärtat.
Det senare är viktigt vid en infarkt som ger en minskad möjlighet att pumpa adekvat.
Klinisk praxis idag är att ge alla hjärtinfarktpatienter behandling med beta-receptorblockerare.
En hjärtinfarkt medför ofta hjärtsvikt där man i första hand sätter in en ACE-hämmare.
Rethosta är tyvärr en relativt vanlig biverkan av denna medicinering och oftast det som
motiverar till byte till AngII-receptor blockerare. Här behandlar vi troligen två saker med
dessa läkemedel, patientens hjärtsvikt och hans förhöjda blodtryck.
Martin är AT-läkare på en vårdcentral i centrala Stockholm. Hans första patient efter
lunch på fredagen är Ingemar Gustafsson som normalt är en pigg 92-åring som bokat en
tid på grund av rektala blödningar sedan några dagar. Martin noterar att han går relativt
bra med god balans. Ingemar ser blek och trött ut men är vid gott mod. Han säger
inledningsvis: "Det vore skönt att få det här överstökat nu innan helgen. Jag måste hem
till min hustru så snart som möjligt. Jag tror att jag har hemorrojder". Martin frågar varför
han tror det. "Vad skall det annars vara?" svarar Ingemar. Martin säger då: "Det är nog
bäst att vi undersöker dig och tar lite prover. Hur mår du allmänt sett?". "Bra, förutom att
jag måste springa på toaletten flera gånger per natt. Det kommer då blod i avföringen. Jag
brukar visserligen gå upp flera gånger för att kissa, men nu är det oftare som jag måste gå
på toaletten" blir Ingemars svar. Han tillägger att "Jag har känt mig tröttare den senaste
månaden. Jag måste gå långsamt på grund av andfåddhet när jag handlar tidningen ett
kvarter bort".
Vid det fortsatta samtalet och när Martin tittar igenom journalen visar det sig att Ingemar
för ett drygt halvår sedan vårdats för en mindre stroke och att han i förebyggande syfte nu
behandlas med acetylsalicylsyra (ASA) i lågdos (75 mg/dag). Hb-värdet var 6 månader
tidigare 139 g/L. Det sluddrande tal och påverkan på ansiktsmimiken som han då hade
har nu helt återgått till det normala.
Ingemar bor hemma tillsammans med sin 90-åriga hustru, som har låggradig demens.
Paret får mycket stöd av sina barn och hemtjänsten.
Orsakerna till schizofreni är oklara men ett antal teorier
har uppkommit.
1. Dopaminhypotesen.
En felaktig distribution, reglering och funktion hos
dopaminerga neuron. Speciellt har D2 receptorn nämnts.
Tillsammans med glutamate är dopamin involverat vid
de abnormala tankemönstren vid schizofreni. Dessutom
kan dopamin orsaka abnormal LTP i striatum, basal
ganglia, cingulate cortex (cingulate gyrus) och prefrontal
cortex (limbic system structures).
2. Glutaminerga abnormaliteter kan finnas vid
schizophreni, främst en brist på metabotropa
glutamatreceptorer 1 and 5 (primära post-synaptiska
receptorer) vilket resulterar i ett relativt överskott av
aktiviteten hos de andra 6 presynaptiska receptorerna.
Reducerade cAMP-nivåer i dessa glutaminerga neuron
sänker NMDA-receptoraktiviteten (som är nödvändig för
LTP). Detta leder till ändrade K+
, Na+
, och Ca2+
-nivåer i
cellen. Sänkta nivåer av reelin har också hittats.
Läkemedel:
Haloperidol
En gammal första-generationens neuroleptika. Non-
selektiv och binder till många olika receptorer, D1 och
D2, 5-HT2, histamine H1 och α2 adrenerga receptorer i
hjärnan. Verkningsmekanismen tros vara genom
antagonism av dopaminreceptorer i det mesolimbiska
och mesofrontala systemen. Biverkningarna inkluderar
takykardi, impotens och yrsel vilka antas vara p g a
oselektiv interaktion på α-adrenoreceptorer. Andra
biverkningar är sedation och viktökning p g a histamine
H1 receptor-blockad.
Klozapin
Har endast en svag dopaminreceptorblockerande effekt
på D1, D2, D3 och D5-receptorerna, men visar hög
potens vid D4-receptorn, dessutom visar den potent anti-
alfa-adrenerg, antikolinerg, antihistaminerg och arousal-
reaktionshämmande effekter. Det har också visat sig
inneha antiserotoninerga egenskaper
Svår, ovanlig biverkan: Agranulocytos
Aripriprazol
Det har föreslagits att effekten av aripiprazol vid
schizofreni och bipolär sjukdom medieras genom en
kombination av partiell agonism vid dopamin D2- och
serotonin 5HT1a-receptorer och antagonism vid
serotonin 5HT2a-receptorer. Aripiprazol visar hög
bindningsaffinitet för dopamin D2- och D3-, serotonin
5HT1a-, och 5HT2a-receptorer och moderat affinitet till
dopamin D4-, serotonin 5HT2c- och 5HT7-, alpha-1
adrenerga- och histamin H1receptorer. Aripiprazol
visade också moderat affinitet till återupptagsreceptorer
för serotonin samt ingen påvisbar affinitet till
muskarinreceptorer. Interaktion med andra receptorer än
dopaminreceptorer och subtyper av serotoninreceptorer
kan förklara några av de andra kliniska effekterna av
aripiprazol.