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42. DIFERENCIACIÓN CELULAR Y CRECIMIENTO DE PROBLACIONES CELULARES.

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2. DIFERENCIACIÓN CELULAR
A. CONCEPTO.
• La diferenciación celular es el proceso por el cual se generan diferencias entre las células de un individuo. A partir de una célula diploide inicial (el cigoto) se forman diferentes tipos de células especializadas para cumplir una determinada función.

1) Este proceso de diferenciación, tiene lugar durante toda la vida del organismo, es decir, no se da sólo en el desarrollo del embrión.
2) La diferenciación implica que una vez está la célula diferenciada no podrá retroceder para especializarse en otro tipo de célula distinta. (Aunque esto se puede realizar de manera artificial en un laboratorio).
POTENCIALIDAD DE UNA CÉLULA
• Es la capacidad de diferenciarse en distintos tipos celulares. Las células se clasifican según su potencia de más a menos en:
a) Totipotentes: Como las de la mórula (son las que tienen una potencia máxima).
b) Pluripotentes: Las células de las capas germinativas (como las del endodermo) Tienen menos capacidad de diferenciarse respecto a las totipotentes.
c) Multipotentes: Un ejemplo de ello son las células de la pared intestinal. Tienen menos potencia respecto a las pluripotentes.
d) Unipotentes: Como las células secretoras del intestino. Son las que tienen menor potencia.
A medida que se pierde potencia se gana en especialización. (¡Importante!)
Otro concepto que hay que tener en cuenta es el de determinación celular:
• La determinación celular es la fase durante la cual la célula fija su destino (por ej. el intestino). Después de esto hay una diferenciación morfológica (cambios estructurales).
B. MECANISMOS DE DIFERENCIACIÓN CELULAR.
• La diferenciación celular se basa principalmente en la expresión secuencial de genes.
• Todas las células de un organismo contienen los mismos genes, de manera que según la célula que se quiera formar, será necesaria la expresión de unos genes determinados o de otros.
Existen dos tipos de genes: EN LA DIFERENCIACIÓN CELULAR.
-Genes de mantenimiento (constituyen el 20% del total): Realizan las funciones generales de las células, por tanto se repiten en todas ellas. A pesar de estar en menor proporción, estos son los genes que más se expresan (en torno al 90%).
-Genes específicos de tejido (80%): Se expresan sólo a la hora de la diferenciación celular, para especializar a la célula.

Las diferencias en la expresión génica se producen, en parte, porque se dan distintas respuestas según el microambiente en el que se encuentre la célula, es decir, la interacción que tiene con otras células, etc.
C. DESDIFERENCIACIÓN.
• La diferenciación puede ser reversible en algunos tipos de células, y esto es lo que se conoce como desdiferenciación.
• Así hay que destacar que cuanto más diferenciada esté una célula más difícil de desdiferenciarse será.
a) EXPERIMENTO DE JOE GURDON, SOBRE POTENCIALIDAD DE UNA CÉLULA.
Este proceso fue descubierto gracias al experimento de Joe Gurdon en 1967.
El experimento consistía en quitarle el núcleo a un ovocito de renacuajo e introducirle el núcleo de una célula intestinal (muy diferenciada) de otro.
Tras ser estimulado mediante impulsos eléctricos, se obtuvieron tres resultados:
1) Había ovocitos que no se seguían dividiendo.
2) Otros derivaban a blastocistos (pero acababan degenerando)
3) Por último, un blastocisto era capaz de dar lugar a un renacuajo, que suponía un clon del renacuajo al que se le había extraído la célula intestinal.

Esto demostraba que la potencia reside en el material genético, y que los genes que no se han expresado durante el desarrollo no se eliminan, sino que permanecen en el ADN.
b) WILMUT, CLONACIÓN EN MAMÍFEROS.
En 1997, Wilmut realizó este tipo de clonación en mamíferos: se clonó una oveja a partir de una célula epitelial extraída de la glándula mamaria de una oveja adulta.
Implantando los embriones en una oveja adulta, uno consiguió nacer → La famosa oveja Dolly.
Wilmut demostró que ovejas clonadas a partir de núcleos de blastocisto del mismo embrión eran "genéticamente idénticas pero muy diferentes en tamaño y temperamento". Por lo que, los genes no determinan cada uno de los detalles del físico y de la personalidad, el ambiente en el que crezca el individuo es muy influyente.
Dolly desarrolló una serie de tumores que no tenía su progenitor, de manera que tuvo que ser sacrificada.
Aunque antes quedó demostrado que Dolly era fértil pues había sido capaz de tener una cría de manera totalmente natural.
El rendimiento y la eficacia de la técnica no fueron lo esperado.
De 277 ovocitos

29 embriones transferidos

3 ovejas (3 gestaciones)

1 único nacimiento. (DOLLY)
problemas con el método de clonación por transferencia nuclear:
Aneuploidías (mutaciones relacionadas con el número de cromosomas).
Alteraciones causadas por la técnica empleada
Baja eficiencia (como podemos observar con Dolly de 277 ovocitos 1 único nacimiento)
Alto índice de letalidad
Hay dos tipos de clonación :
- Clonación terapéutica: Consiste en sustituir el núcleo de un ovocito por el de otra célula y estimularlo para que alcance el estado de blastocisto. Entonces se extraen, se cultivan sus células y es posible diferenciarlas para obtener células de un tipo concreto, y poder hacer transplantes de tejidos, por ejemplo.

- Clonación reproductiva: El método es el mismo, solo que en lugar de extraer las células se implantan en el útero de otro individuo para que se desarrolle. Sería posible clonar embriones humanos pero cuando se hacen experimentos de este tipo, se detienen en estado de blastocisto (sin llegar a implantarlos) ya que no sería ético.
D. CÉLULAS MADRE
Una célula debe cumplir dos criterios para poder ser considerada célula madre:
1. La célula puede autorreplicarse.
2. Es una célula indiferenciada, es decir, puede diferenciarse a múltiples tipos de tejidos.

Estas dos condiciones los cumplen las blastómeros, hasta el estado de mórula (16 blastómeros).
Las aplicaciones que puede tener la obtención de células madre son muy amplias:
• Terapia celular: Introducir nuevas células en un tejido (obtenidas a partir de céls. madre) para tratar de curar una enfermedad.
• Biología del desarrollo: El estudio de las células madre puede ser útil para entender defectos que se dan en el desarrollo y así, buscarles una solución.
• Biología del cáncer: Investigar si las células madre pueden sustituir las células dañadas.
• Envejecimiento: Todavía poco desarrollada esta técnica, pero consistiría en estudiar los mecanismos de envejecimiento celular con el fin de poder interferir en ellos a través de moléculas que prevengan la pérdida de su capacidad regenerativa.
• Ensayos farmacológicos y toxicológicos: Utilizar células madre para diferenciarlas a distintos tipos de tejidos, esto permite realizar estudios de fármacos y toxinas sin tener que utilizar animales para ensayos.
CLASIFICACIÓN DE CÉLULAS MADRES
a. SEGÚN POTENCIALIDAD:
• Totipotentes: Una sola célula puede originar un embrión completo (es decir, un organismo completo). Estas células corresponden a las de los 5-7 primeros días de desarrollo, después vamos perdiendo potencia.
• Pluripotentes: No pueden formar un organismo completo, pero sí cualquier tipo de célula procedente de cualquiera de las capas germinativas.
• Multipotentes: "Solo" puede originar células que deriven de la misma capa de la que proviene ella. Es decir, una célula madre mesenquimal (de la médula ósea), al provenir del mesodermo, solo puede originar células de los tipos que provengan de esta capa (osteocitos, miocitos, etc).
• Unipotentes: Solo pueden originar un tipo de célula en particular.
CLASIFICACIÓN DE CÉLULAS MADRES
b. SEGÚN ORIGEN Y MÉTODO DE DERIVACIÓN:
• Células madre humanas embrionarias (ES): derivadas del embrión (de la masa celular interna del blastocisto). Incluyendo la clonación.
o Cumplen todas las características de las células madre pluripotentes, podríamos decir que son las células madre "ideales".
o La desventaja es que suponen un problema ético, ya que hay que crear embriones para obtenerlas.
No cumplen todas las características de células pluripotentes. Sus características son las mismas que las de las células madre embrionarias salvo un detalle:
o La impronta genética alterada: consiste en que cada gameto, sin que se cambie la secuencia de bases del ADN, sufre un cambio estructural del ácido nucleico (por procesos químicos). Esto provoca que se silencien algunos genes o se expresen otros (este fenómeno se conoce como epigenética). En definitiva, provocan cambios en la expresión de los genes del individuo según el sexo del progenitor. En la mayoría de genes se expresan simultáneamente sus dos alelos (uno de cada progenitor), pero hay una pequeña proporción (<1%), cuya expresión depende de un solo alelo, pues bien, los cambios estructurales producidos en estos (cambios epigenéticos) se expresarán irremediablemente en el individuo.
• Células embrionarias germinales (EG): aisladas de células germinales primordiales del feto, en concreto de las gónadas del feto. Se extraen tras un aborto espontáneo. La característica más destacada es esta:
o No tienen la capacidad de diferenciación "in vivo".
• Células madre somáticas (EC): Se pueden obtener de distintas fuentes:
o Del adulto
o De tejidos fetales (tras aborto espontáneo)
o De la sangre del cordón umbilical
Con respecto a las células madre embrionarias (ES)
o Tienen menos capacidad de diferenciación, no podrán dar lugar a muchos tipos celulares.
o Presentan anormalidades cromosómicas (lo que supone un grave problema).
• Células madre somáticas inducidas (IPS): son células adultas reprogramadas a comportarse como células madre embrionarias, permite a los investigadores obtener células madres pluripotenciales, que tienen posibles aplicaciones en investigaciones y usos terapéuticos sin la controversia del uso de embriones.
Tanto las EG como las EC no plantean ningún tipo de problema ético.
• CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS MADRE PLURIPOTENTES:
Las únicas células madre pluripotentes son las células madre embrionarias (ES).
• Se transmiten a la línea germinal: La línea germinal es la precursora de los gametos.
• Tienen actividad fosfatasa alcalina: Responden a una prueba determinada, apareciendo de color rojo al microscopio.
• Presencia de antígenos de membrana específicos.
• Presentan un crecimiento multicelular, es decir, forman colonias.
• Sus cariotipos son normales y estables.
• Tienen la habilidad de ser pasadas continuamente de un cultivo a otro.
• Diferenciación a las tres hojas embrionarias.
CÉLULAS MADRE INDUCIDAS
El procedimiento es introducir factores de transcripción en las células adultas que son capaces de diferenciarlas. Para ello se utilizan retrovirus. Pero no se sabe si pueden causar algún problema durante el desarrollo, por ejemplo, pueden desarrollar un tipo de cáncer o alguna enfermedad, de modo que es un proceso que está aún en experimentación.
Tras esto, el profesor hizo una breve explicación sobre el tema de las células madre de los cordones umbilicales.
Es la única regulación que hay en España sobre células madre. Puedes almacenar en bancos públicos las células madre del cordón umbilical de tu hijo. Ahora bien, el acceso a estas células es público, es decir, si alguien las necesita se las puede llevar.
Se suelen utilizar para tratar enfermedades de la infancia, pero claro, si tu hijo al nacer presenta una enfermedad, esta también está en las células del cordón, por lo que es una técnica de poca utilidad.
E. INDUCCIÓN EMBRIONARIA
La inducción embrionaria es la interacción activa de células durante la diferenciación: un tipo celular induce a células vecinas a diferenciarse.
Acontece en "periodos críticos" del desarrollo, es decir, al principio del desarrollo, que es cuando el organismo tiene más sensibilidad a los estímulos externos.
Está mediada por:
• Contacto célula-célula
• Contacto célula-matriz extracelular
• Difusión de morfógenos (moléculas señal solubles). Los mórfogenos originan un gradiente de difusión que es registrado por los receptores celulares, de modo que según la concentración de estas sustancias, inducen la formación de un tejido u otro.
3. CONTROL DE CRECIMIENTO DE POBLACIONES CELULARES
• Una célula crece gracias a la información que contiene (información interna): el genotipo, el tipo celular que sea, el estado metabólico en que se encuentre y si no tiene lesiones celulares.
• Pero sobre todo, crece gracias a la información externa (las interacciones y los morfógenos), ya que como sabemos, si una célula pierde todos los contactos y queda aislada se muere.
• Como consecuencia de la interacción de estos dos elementos (información interna y externa) se produce una respuesta celular, que puede ser la diferenciación de la célula, la proliferación, que se mantenga en el mismo estado (quiescencia) o que entre en apoptosis (muerte celular).
A. MUERTE CELULAR
a) En las neuronas
• Las neuronas tienen un método distinto de muerte celular. Se sabe que para asegurar su supervivencia necesitan factores de crecimiento y contacto con otras células.
• Durante el desarrollo se forman millones de neuronas, de manera que muchas de ellas mueren antes incluso de que haya nacido el individuo.
• Esto se debe a que el exceso de neuronas provoca una competición para captar factores tróficos, pero como no hay suficientes para todas, muchas mueren.
A. MUERTE CELULAR
b) En el resto de células.
Desde el momento en el que una célula se forma por la división de otra preexistente, empieza a envejecer. Eventualmente, una célula va haciéndose insensible a su medio ambiente, no adaptándose a los cambios externos, lo que la lleva a la muerte.
Aparte de por la influencia del medio externo, existen básicamente 4 mecanismos que provocan la muerte celular:
• "Asesinato" en primer grado: células fagocíticas.
• "Asesinato" en segundo grado: provocado por la secreción de excitotoxinas por algunas células→ Proceso conocido como necrosis.
• "Homicido" involuntario: Deplección del medio los factores esenciales.
• "Suicidio": Apoptosis o muerte celular programada.
B. NECROSIS VS APOPTOSIS
• Necrosis: Se produce en heridas, o cuando no hay aporte sanguíneo suficiente en una zona determinada, etc. Como ya he comentado antes, es un "asesinato", de manera que es provocado por otras células distintas a la que va a morir.
Se trata de un proceso patológico, la célula se hincha (inflamación), lo que suele llevar a su lisis (ruptura).
• Apoptosis: En este caso está producida por la propia célula ("suicidio"). Se trata de un proceso fisiológico, la célula se contrae (se arruga) y es fagocitada.
C. APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA
La célula inicia apoptosis cuando:
• Cuando pierde sus contactos celulares.
• Cuando tiene un daño irreparable.
• Si recibe simultáneamente señales conflictivas de entrar o no en el ciclo celular.
Se produce para el correcto desarrollo del organismo:
• Reabsorción de la cola del renacuajo.
• La formación de los dedos del feto (hay que eliminar el tejido sobrante, y esto se hace por apoptosis de las células de ese tejido).
• Formación de sinapsis correctas (eliminando las que tengan problemas de funcionamiento).
• La eliminación de linfocitos T.
• Formación del paladar y la retina.
• Eliminación de linfocitos T
Para eliminar células que representan una amenaza para el organismo, como:
• Las células infectadas por virus.
• Algunas células del sistema inmune.
• Las células que han sufrido daños en el ADN y no pueden repararlo. Entran en apoptosis reguladas por el gen p53.
• Las células cancerígenas. Agentes químicos como algunos fármacos inducen apoptosis.
Mantener la homeostasis en los organismos multicelulares (un equilibrio). Un fallo en la regulación de la apoptosis puede ocasionar graves daños al organismo. Por ejemplo, es la causante de algunas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer o el Parkinson.
Se estima que aproximadamente 1000 células mueren por apoptosis al día.
a) Apoptosis en mamíferos. Caspasas.
En 1972, Kerr, Wyllie y Currie describen las 1090 células del gusano nematodo C. Elegans : 131 de las cuales morían por apoptosis.
Más tarde, en 1986, se descubre que los gusanos que tenían una mutación en el gen CED-3 no perdían ninguna célula: papel fundamental en la apoptosis.
En los mamíferos la proteína homóloga de CED-3 es la familia de las caspasas (proteínas de cisteína.)
Las caspasas son mediadores esenciales de los procesos de apoptosis, la muerte celular programada, de especial relevancia en los procesos morfogenéticos del desarrollo embrionario. Las caspasas son sintetizadas como zimógenos enzimáticamente inertes que se activan en etapas tempranas de apoptosis y dan lugar a la muerte de las células.
DIANAS Y VÍAS DE ACTIVACIÓN DE LAS CASPASAS
Dianas de las caspasas:
• Proteinquinas (se interrumpe adhesión con células vecinas.)
• Láminas nucleares:
• Proteínas del citoesqueleto:
• Endonucleasa (enzimas encargadas de la ruptura de fragmentos de ADN).
Existen dos vías de activación de las caspasas:
• Vía extrínseca: Se trata de una activación por señales externas. Por una alteración de los receptores de membrana o por factores de necrosis.
• Vía intrínseca: liberación de mediadores en mitocondrias.
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