Biopharmazie

Nennen Sie 4 arzneiformbedingte Faktoren, die die Wirksamkeit beeinflussen (je 0,5 P) und beschreiben Sie diese kurz (je 0,5 P)
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Nennen Sie 4 arzneiformbedingte Faktoren, die die Wirksamkeit beeinflussen (je 0,5 P) und beschreiben Sie diese kurz (je 0,5 P)
1. Arzneistoff
- chemische Natur des AS (Säure, Base, Komplex, Salz, Ester)
- physikalische Zustandsform des AS (Aggregatzustand, Polymorphie, Dispersität)

2. Arzneiform (Herstellungsverfahren + Art der AS-Inkorpropierung in der Arzneiform: molekular-, kolloid-, grobdispers)

3. Hilfstoffe (deren Eigenschaften können die Freisetzung beeinflussen)

4. Applikationsweg (AS kann an unterschiedlichen Orten unterschiedlich resorbiert w.)
1. Warum ist die Bestimmung der Plasmakonzentation nur ein Kompromiss im Sinne der Wirksamkeit eines AM?

2. Warum ist die Bestimmung dennoch sinnvoll?

3. Welche Bestimmung wäre Besser? Nennen Sie zwei Beispiele, wo dies möglich ist!
1. Beschreibt nur BV und nicht die Wirkung. Manchmal kann die Wirkung trotz guter BV ausbleiben

2. BV - wichtige Voraussetzung für Wirkung und Zulassung (?)

3. Direkte Messung der Wirkung - Bluzuckerkonzentratuin bei Insulin-Therapie, INR (international normalized ration) bei Antikoagulanzien, Blutdruch, Herzfrequenz etc.
Wie unterscheidet sich die Magenverweildauer von

1. 250 ml Wasser und 250 ml zuckerhaltiger Limonade (gleiche Temperatur)?

2. 250 ml kaltes und 250 ml warmes Wasser?

3. 1 Tablette nüchtern und nach dem Mittagessen eingenommen?
1. Mit steigendem Energiegehalt der Nahrung steigt auch die Magenverweildauer

2. Kaltes Wasser muss auf die Körpertemperatur angepasst w. und bleibt daher länger

3. Verweildauer einer Tablette nach dem Mittagessen ist länger
Nennen Sie drei Möglichkeiten, um während der in-vitro Freisetzung von schwerlöslichen Substanzen die Sink-Bedingungen einzuhalten?
- ein größeres Volumen (geschlossene Systeme)
- Durchflusszelle (offenes System)
- 2-Phasen-Freisetzungsmedium
- Co-solvent
- Surfactanc
1. Welche perorale Applikation/Arzneiform (je 0,5 P) würde Sie für die Entwicklung eines AS mit 10 mg empfehlen, wenn sehr schnelles Anfluten im Blut erforderlich ist?

2. Warum? Führen Sie 2 Argumente an

3. Welche weiteren Eigenschaften des AS sollen noch passend sein? Nennen Sie 3!
1. Orale wie sublingual/bukkal, Arzneiform wie Films/Tabletten. Lösungen?

2. Dichtes Kapillarnetz im Mund, dünne Schleimhaut > rasche Absorption + relativ niedrige Dosis

3. Geschmack, ausreichende Löslichkeit, ungeladenes Molekül/Permeabilität
1. Ist es möglich, dass die pharmakologische Wirkung eine Applikation bei gleicher Plasmakonzentration unterschiedlich intensiv wird?

2. Wie bezeichnet man dieses Phänomen?

3. Beschreiben Sie 2 mögliche Scenarios für solche Phänomene und nennen Sie Ursachen (mind. 1)
1. Ja

2. Dissoziation der Plasmakonzentration und Wirkung

3. Wirkung ist höher zu späterem Zeitpunkt
- verzögerte Verteilung zum Wirkungsort
- Bildung aktiver Metaboliten

Wirkung ist geringer - bei wiederholter Gabe/nimmt mit Zeit ab
- Toleranz
- Kumulation eines Antagonisten
Definieren Sie hit and run-Phänomen!
Eintritt der Wirkung nach Überschreiten der MEC (minimal effektive Konz - erst oberhalb tritt Wirkung ein), danach jedoch Anhalten der Wirkung trotz bereits vollständiger AS-Elimination

Bsp: COX-Hemmung nach ASS-Gabe bleibt bestehen bis Thrombozyten absterben > irreversible Hemmung, Aktivierung des Enzyms erst wieder mit der Neusynthese
Alle Kurven stellen das in-vitro Verhalten unterschiedlicher Formulierungen des gleichen AS in gleicher Dosis dar.

(siehe Bild auf der anderen Seite)

1. Um welche Kinetikart handelt es sich bei B und C?
2. Erklären Sie dieses Phänomen!
3. Ordnen Sie (aufsteigend) die Formulierungen der Freisetzungsgeschwindikeit nach.
4. Bei welcher(n) der Formulierung(en) ist die Emilinationskonstante am höchsten?

5. Warum sind die Steigungen im terminalen Bereich unterschiedlich?
6. Was repräsentieren diese Steigungen?
7. Aus welcher Kurve sollten Sie die Eliminationskonstante ermitteln?
1. Flip-flop
2. Für Kurven B und C ist Ka<Kel. Damit repräsentiert die Steigung der Geraden B und C im terminalen Bereich nicht Ke (Steigung der Gerade A)
3. A>B>C
4. Alle gleich
5. Da Ka<Kel, ist diese Steigung durch Ka und nicht Kel kontrolliert
6. Ka
7. Kurve A
Image: Alle Kurven stellen das in-vitro Verhalten unterschiedlicher Formulierungen des gleichen AS in gleicher Dosis dar. (siehe Bild auf der anderen Seite) 1. Um welche Kinetikart handelt es sich bei B und C? 2. Erklären Sie dieses Phänomen! 3. Ordnen Sie (aufsteigend) die Formulierungen der Freisetzungsgeschwindikeit nach. 4. Bei welcher(n) der Formulierung(en) ist die Emilinationskonstante am höchsten? 5. Warum sind die Steigungen im terminalen Bereich unterschiedlich? 6. Was repräsentieren diese Steigungen? 7. Aus welcher Kurve sollten Sie die Eliminationskonstante ermitteln?
Erklären Sie, warum der Dünndarm der bevorzugte Resorptionsort für AS ist!
- sehr große Oberfläche (100-200 m2), nach ****schem Diffusionsgesetz ist Diffusion von der Oberfläche abhängig

- dichtes Kapillarnetz, Blutkapillaren reichen bis in die Dünndarmzotten > dadurch kurze Diffusionwege

- ev. Verweildauer? 7-9 Stunden
1. Kann man aus biopharmazeutischer Sicht die Löslichkeit von Digoxin, Theophyllin und Metopropol-HCL bewerten?

2. Welche Größe sollte man noch beachten?

3. Beschreiben die Vorgehensweise der BCS Klassifizierung mittels einer Tabelle! (Wie könnte so eine Einteilung nach BCS aussehen (kleine Skizze)?)

4. Was soll im Fall von Verapamil bei dieser Betrachtung noch berücksichtigt
werden? (Diagramm mit Löslichkeit von Verapamil abhängig vom pH-Wert gegeben)
1. Ja
2. Dosis
3. siehe Tabelle

4. pH-abhängige Löslichkeit + hemmt P-Glykoprotein
Image: 1. Kann man aus biopharmazeutischer Sicht die Löslichkeit von Digoxin, Theophyllin und Metopropol-HCL bewerten? 2. Welche Größe sollte man noch beachten? 3. Beschreiben die Vorgehensweise der BCS Klassifizierung mittels einer Tabelle! (Wie könnte so eine Einteilung nach BCS aussehen (kleine Skizze)?) 4. Was soll im Fall von Verapamil bei dieser Betrachtung noch berücksichtigt werden? (Diagramm mit Löslichkeit von Verapamil abhängig vom pH-Wert gegeben)
Wieso ist es vorteilhalft am Nachmittag einen Zahnarzt aufzusuchen?- einige Lokalanästhetika wie das Lidocain zeigen einen zeitabhängigen lokalanästhetischen Effekt. - bei Lidocain hält die Wiksamkeit besonders in den Nachmittagsstunden lange anWelche Vorteile bietet eine Retardformulierung bzgl. der Sicherheit? Bei welchen WS ist das wichtig?1. keine WW mit Art, Menge, Zeitpunkt der Nahrung 2. reproduzierbare Plasmakonzentrationen 3. reduzierte Schwankungen der BV 4. geringe Verweildauer der Pellets im Magen wichtig bei WS mit kleiner therapeutischen Brreite (?)1. Bei WS mit welcher Eigenschaft bietet sich Retardformulierung an (bzgl. pharmakokinetischer Parameter)? 2. Wie verändern sich folgende Parameter von retard vs. schnell freisetzende AF: 3. Welche biopharmazeutischen Vorteile bieten Retard-Formulierungen und für welche AS ist es sinnvoll?1. AS mit kurzer HWZ (t1/2 < 12h) 2. siehe Bild 3. Senkung von Cmax > keine Plasmaspitzen, Vermeidung des Überschreitens der MTC Erhöhung von Cmin > Überschreiten der MEC Verlängerung des Dosierungsintervalls > Applikationsfrequenz ↓ > bessere Compliance Sinnvoll bei den AS mit der engen herapeutischen BreiteNennen Sie 5 Resorptionsmechanismen?- aktiver Transport - erleichterte Diffusion - konvektive Diffusion - passive Diffusion - korpuskuläre Resorption (Pino- und Phagozytose)Wie ist Verteilungskoeffizient definiert und biopharmazeutische Bedeutung?- beschreibt Polarität eines Stoffes und damit die Löslichkeit und Permeabilität - hohe VK sprechen für hohe Lipophilie und damit zwar guten Membrangängigkeit, aber gleichzeitig mit einer schlechten Wasserlöslichkeit. Für gute BV darf VK nicht zu hoch und nicht zu niedrig sein VK = P = c(lipidphase)/c(wasserphase)Bei der Dosierungsprüfung von Digitoxin haben Sie der Fachinformation t1/2 = 35h entnommen. 1. Welches Parameter wird relativ hoch sein? 2. Welche Konsequenzen gibt es in Bezug auf Dosierungsschema? 3. Was muss mit dem Arzt abgeklärt werden, um die richtige Dosierung zu empfehlen?1. Kumulationsfaktor 2. 2-Phasen-Dosierung: Initial- + Erhaltungsdosis 3. In welcher Dosierungsphase befindet sich aktuell der Patient: Aufsättigung oder Erhaltungsdosis?Formel für die Halbwertszeit-Berechnung?4 Vorteile/Nachteile der Mundhöhle als ResorptionsortVorteile: - hohe Druchblutung - schnelles Anfluten des AS - keinen hepatischen First-Pass-Effekt - keine Metabosiliesurng im Darm - keine Interaktion mit der Nahrung Nachteile: - variable Verweildauer (Dosierungungenauigkeit) - Gefahr des Verschlukens - Geschmacksprobleme - begrenzte Resorptionskapazität für schwerlösliche und hochdosierte AS (> 20 mg)Warum können auch saure AS vollständig aus dem Dünndarm resorbiert werden?Die undissozierten Teile, die aus den dissoziierten nachgebildet werden, werden sehr schnell über sehr große Oberfläche im Dünndarm resorbiertDefinition der Chronopharmakokinetik?Zeitabhängige Veränderung von LADME eines AS aufgrund zeitlich bedingter Veränderungen der hepatischen enzymatischen Aktivität, des renalten Blutflusses oder der Durchblutung des GI-Trakts1. Welche physiologische Prozesse unterliegen dem zirkadianen Rhythmus? Nennen Sie 3 und brschreiben Sie kurz den Unterschied Tag/Nacht. 2. Dipper, Non-Dipper erklären1. Körpertemperatur: nachts geringer als tagsüber Blutdruck: Dipper - Blutdruck fällt nachts Magenentleerung: morgens schneller als abends Durchblutung des GI-Trakts: nachts + morgens am größten, mittags ↓↓ 2. Dipper - Blutdruck fällt nachts um 10-20% der Tages-Blutdruckwerte Non-Dipper - Blutdruck ändert sich nachts nicht oder nur geringfügig (<10%) Antihypertensiva morgens da Blutdruck steigt morgens rasch an (Aufwachreaktion - Spitzwerte)Zu welcher Tageszeit sollen die NSAIDS und GC am besten eingenommen werden? Welche spezielle Arzneiformen wurden dafür entwickelt? Zusätzlich: Statine? H2-Blocker (Ranitidin etc.)? Theophyllin?NSAIDS: abends, Schmerzintensität und Verträglichkeit am höchsten (um Morgensteifigkeit von Gelenken vorzubeugen) GC: morgens, wegen der max. körpereigenen Ausschüttung zw. 6 und 9 Uhr (von Cortisol = GC) Tabletten mit verzögerter Freisetzung Statine: abends (die körpereigene Cholesterin-Produktion ist nachts etwas höher als am Tag) Ranitidin: abends (So können sie die nächtliche Säuresekretion ausreichend unterdrücken) Theophyllin: abends doppelt so viel als morgends (Asthmaanfälle treten nachts deutlich häufiger auf als am Tag, Lunge und Bronchien reagieren nachts empfindlicher, die Atemwege sind in dieser Zeit am engsten.)Wann am Tag Betablocker, Diuretika und Calciumkanalblocker einnehmen?Betablocker, Diuretika und Calciumkanalblocker sollten am Morgen eingenommen werden. Denn die Arzneistoffe hemmen die Sympathikusaktivität, die am Tag gesteigert ist. Nachts findet ein Blutdruckabfall statt, da der Parasympathikus überwiegt.Wann am Tag die Schiddrüsenpräparate einnehmen?„Morgens, eine halbe Stunde vor dem Essen mit Leitungswasser" lautet die Einnahmeempfehlung für Levothyroxin. Da Thyreotroponin sein Maximum zw. 2 und 4 Uhr morgens erreicht und nimmt bis 20 wieder ab (alternativ: vor dem Abendessen)Abblassungstest (siehe das Bild hinten) 1. Berechnen Sie die Gesamtpunktzahl 2. Welches ist das bestwirksame Präparat? 3. Für welche Art des AM wird dieser Test durchgeführt? 4. Ist eine Messung der Plasmakonzentration in diesem Fall sinnvoll? (Begründung?)1. siehe Tabelle 2. Präparat A 3. nicht-systemisch, topisch wirksame AM 4. Ja, um eine ev. systemische Verfügbarkeit zu überprüfen, welche UAWs auslösen könnteNennen Sie 3 biopharmazeutische Ziele von Retard-Tabletten!1. Senkung von Cmax 2. Erhöhung von Cmin 3. Verlängerung des Dosierungsintervalls > bessere Compliance 4. Gliechmäßiger Plasmaspiegel über längere Zeit 5. Verminderung von UAWs durch Überdosierung1. Plateauzeit und prozentuale AUC-Fluktation (PAF) werden für welche Darreichungsform verwendet? 2. Welche Vorteile gegenüber Tmax und Cmax?1. Retard-Formulierung 2. Höhere Genauigkeit, da die Fläche in die Bewertung mit einbezogen ist.Aufgabe mit Tabelle 1. Welche Parameter sollen zum Vergleich der Retard-Formulierungen herangezogen werden? 2. Nennen Sie statistische Größen, die für die Auswertung der Paramater noch ermittelt werden sollen!1. Tmax und Cmax (+ AUC, ist im Tabelle zu sehen) 2. AUC und Cmax - Geometrische MW + geometrische SD Tmax - Median + Spannweite (розмах)Aufgabe mit Harnausscheidung (siehe Bild hinten) 1. Erklären Sie den Unterschied zw. 1 und 2 2. Ordnen Sie die 3 Kurven nach ihrer Bioverfügbarkeit.1. Bei 1 schnellere Auscheidung (und Resorption), aber 1 und 2 gleic) 2. 1=2 > 31. Nennen Sie den Parameter für die orale Resorption. 2. Bewerten Sie die Bioverfügbarkeit und geben Sie eine Begründung (siehe Tabelle hinten)1. log P = Verteilungskoeffizient 2. siehe Tabelle1. Was versteht man unter "Colon-Targeting"? 2. Für welche Arzneistoffe wird es angewandt? Nennen Sie 3!1. Konzept, bei dem die Arzneistoffe nicht im Magen oder Dünndarm, sondern erst im Dickdarm resorbiert werden (z. B. bei Colitis ulcerosa oder kolorektales Karzinom, da genau der Dickdarm betroffen ist) 2. - Arzneistoffe die im Dickdarm resorbiert werden (Theophyllin, Metoprolol) - Peptide (z. B. Insulin), keine Peptidasen - Arzneistoffe mit lokaler Wirkung im Dickdarm (Sulfasalazin)Wo im GI-Trakt ist die Keimsiedlung am höchsten?Dickdarm (~10^12 pro ml)1. Was versteht man unter einer Antrum Mühle? 2. Bei welchen Arzneiformen ist das wichtig? 3. Warum? 4. Welche praktische Empfehlung geben Sie Ihrem Patienten?1. Zerkleinerung und Durchmischung der Nahrung im Magen durch die Muskulatur des Antrums 2. Single Unit Retard 3. Große Single Unit Retard AF werden nicht mit der Nahrung weiter aus dem Magen transportiert, sondern erst mit housekeeper-waves > variierende Aufenthaltsdauer > hohe Abhängigkeit zw. Resorption und Füllungsstand (bei den MUPS egal, da sie sowieso klein sind) 4. Arzneimittel nüchtern einnehmenJeweils 2 Vor- und Nachteile von multipartikulären AF (multiple units, polydispers) gegen monolitischen (single units) Arzneiformen nennenMUPS - bestehen entweder aus einer Vielzahl einzelner Partikel oder zerfallen kurz nach der Einnahme in solche (Pellets, Pulver, Granulate) Vorteile: - reproduzierbare Freisetzung - individuelle und flexible Dosierung (gut in Pädiatrie) - Einnahme unabhängig vom Essen - besser schluckbar Nachteile: - aufwendige Herstellung (zeit- und kostenintensiver) - hoher Hilfsstoffanteil > hochdosierte AF nicht herstellbar > das Zerteilen von mono = kann zu ungenauen Dosierungen führenBerechnen Sie näherungsweise die AUC für a) 1 und 2 Stunden b) 3 und 4 Stunden c) 15 und 17 Stunden siehe Tabelle hinten1. Zeigen Sie anhand einer geeigneten Skizze, inwiefern die Invasionsgeschwindigkeit neben dem Ausmaß relevant ist für die pharmakologische Wirkung eines AS? (2 Extremfälle, 1 Idealfall, richtige Beschriftung der Achsen und Parameter nicht vergessen) 2. Erklären Sie kurz die gezeichneten FälleFall 1: deutlich zu schneller Anstieg der Invasionsgeschwindigkeit > Plasmakonzentration überschreitet die MTC > UAW (Extremfall) Fall 2/3: I. steigt so an, dass die Plasmakonzentration im therapeutischen Bereich liegt > erwünschte Wirkung (Idealfall) Fall 4: I. steigt zu langsam > Plasmakonzentration unterschreitet MEC > keine Wirkung (Extremfall)1. Was bedeutet log P > 5 hinsichtlich der Bioverfügbarkeit? 2. Warum? 3. Aus welcher empirischen Regel stammt diese Bedingung? Nennen Sie einen weiteren Parameter aus dieser Regel. 4. Wie könnte die Bioverfügbarkeit in diesem Fall verbessert werden?1. Verringerte BV 2. hohe Lipophilie, schlechte Wasserlöslichkeit > der gesamte AS wird nicht gelöst, demetnsprechend auch nicht resorbiert 3. Rule of Five (Lipinski) > wenn die Bedingungen dieser Regel zutreffen, dann ist Löslichkeit und Resorbierbarkeit gering) z. B. wenn 1) Molarmasse > 500 g/mol 2) log P > 5 3) Summe von H-Bindungsdonatoren > 5 (Summe von OH, NH) 4) Summe von H-Bindungsakzeptoren > 10 (Summe von O, N) 4. Einnahme des AS zu oder kurz nach der Mahlzeit > bessere Löslichkeit durch lipophilere Umgebung > wird mehr resorbiert Beispiel: Das Zytostatikum Taxol gehorcht mit einem Molekulargewicht von 853 g/mol und 14 Wasserstoffbrückenakzeptoren nicht der Rule of five. Es ist schlecht bioverfügbar und kann deshalb nur parenteral verabreicht werden.3 Gründe für gastroretentive Arzneiformen (GRDDS) und jeweils Beispiele nennen.Gastroretentive AF (engl. gastrorententive drug delivery systems) sind zumeist Retardarzneiformen mit einer verlängerter Verweildauer im Magen 1. WS, die im Magen resorbiert werden = Furosemind, Levodopa = verlängerte Magenverweildauer führt zur hohen WS-Konzentration auf der Magenschleimhaut 2. WS, die instabil bei höheren pH sind = Captopril, Ranitidin = gleich wie unten 3. schlecht löslich in basischen Medien = Diazepam, Salbutamol = WS lösen sich im sauren pH-Wert des Magensaftes, bevor sie den Dünndarm erreichen, erleichterte Resorption ermöglichtErkläre den Einfluss der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit und erkläre das Verhalten der Arzneistoffe (siehe Bild hinten)1. Im nüchternen Zustand ist die Resorption höher als nach der Nahrungseinnahme Empfehlung: WS nüchtern einnehmen Begründung: Thiolgruppe (SH) von D-Penicillamin wechselwirkt mit Thiolgruppen S-haltiger Aminosäuren aus der Nahrung →Bildung von Disulfid-Gruppen oder Chelatkomplexe →WS liegt gebunden vor → Resorption ↓ → BV ↓ 2. Hier ist es genau andersherum: die Resorption ist nach dem Essen höher Empfehlung: Patient soll WS nach dem Essen einnehmen Begründung: Propranolol ist ein lipophiler Betablocker • unterliegt dem hepatischen First-Pass-Effekt→vollst. Metabolisierung • sehr geringe BV nach dem 1. Durchgang der Elimination durch die Leber bedingt (ca. zu 30 %) • bei Nahrungeinnahme ist die Leber mit der Metabolisierung und „Filtrierung" der Nahrungsbestandteile beschäftigt, so dass sie kaum dazu kommt, auch den WS umzusetzen • Resorption/BV ↑Digoxin und Griseofulvin (siehe das Bild hinten) 0. Formel für das Volumen und Dosiszahl? 1. Wie bewerten Sie die Bioverfügbarkeit für Digoxin und Griseofulvin basierend nur auf Ihren Berechnungen? 2. Warum kann Griseofulvin in-vivo dennoch besser aufgenommen werden als Sie vorher angenommen haben?0. D = m/V0 / Cs (V0 in diesem Fall = 250 ml Wasser) V = m / Cs (Volumen zum Auflösen der Dosis) 1. Digoxin - gut, Griseoflvin - schlecht (problematische BV) 2. Fettreiche Nahrung bzw. Gallensäure können die Auflösung von Griseofulvin positiv beeinflussen. Einfluss von Transportern/PermeabilitätDigoxin und Griseofulvin haben eine ähnlich schlechte Wasserlöslichkeit. Wie lässt sich die schlechte BV von Griseofulvin erklären?Therapeutische Einzeldosen bei Griseofulvin sind so hoch, dass die Flüssigkeitsmenge zur vollständigen Auflösung bei schlechter Wasserlöslichkeit unrealistisch hoch wäre (große Dosiszahl). > so liegt der AS bei normaler Flüssigkeitsmenge vorwiegend ungelöst vor und kann nicht resorbiert werden Bei Digoxin sind die therapeutischen Einzeldosen so gering, dass die Flüssigkeitsmenge trotz schlechter Wasserlöslichkeit ausreicht, um den AS vollständig zu lösen (niedrige Dosiszahl)Für welche Substanzen gilt Rule of Five nicht?gilt nicht für Substanzen, die biologische Transporter nutzenWovon hängt die Resorptionsgeschwindigkeit ab?1. Physikalisch-chemische Eigenschaften des AS (pKa-Wert, Ionsiationsgrad, VK) 2. Eigenschaften des Auflösungsmediums (pH-Wert, GI-Flüssigkeit) 3. Eingenschaften der Membran (Fläche, Dicke, Durchlässigkeit)Risperidon und Verapamil 0. Wofür steht Papp. Wie werden die Ergebnisse bewertet? 1. Was kann man aus diesen Werten schließen? 2. mit Verapamil: Welche Aussage lässt sich nun auf Basis dieser Werte treffen?0. Papp = Permeabilitätskoeffizient > 10 = 90% Absorption 0,1 - 1 = 40-70% Absorption < 0,1 = schlecht 1. Hinweis auf aktive Resoptionsmechanismen 2. Risperidon ist kein Substrat des Effluxtransporters p-Glykoprotein (Verapamil = p-GP-Inhibitor)Wie wird Permeabilität bestimmt? Nennen Sie 3 Resoptionsmodelle!1. Apparative Methoden mit künstlichen Membranen 2. Methoden mit natürlichen Geweben (Diffusionszellen mit vom Muskelgewebe getrennter Dünndarmmucosa als Membran) 3. Zellkulturen (CaCo2-Zellen = Zelllinie aus kolorektalen Karzinom, haben eine ähnliche Permeabilität wie das menschliche Darmepithel)Welche biopharmazeutische Werte werden durch geometrisches Mittel ermittelt?T 1/2, Cmax, AUC1. Welche Parameter neben AUC, tmax und cmax werden für die Bewertung der Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz von Retard-Zubereitungen genutzt? Nennen Sie 3. 2. Beschreiben sie diese Parameter kurz (ggf. Formel oder Skizze). 3. Welchen Vorteil bieten diese Parameter gegenüber cmax und tmax?1. Prozentuale AUC-Fluktuation, Peak-Residual-Fluktuation, Half Value Duration (HVD), t MEC 2. 3. Höhere Genauigkeit, da die Fläche in die Bewertung mit einbezogen ist.1. Einfluss von fettreicher Nahrung auf BV unter BCS-Klassen? 1.1. Beispiel mit Ciclosporin? 1.2. Welche Ursache?I - gleich, also egal II - erhöht III - reduziert IV - variabel 1.1. Ciclosporin - Klasse 2 Substanz (hohe Permeabilität, niedrige Löslichkeit, intensiver Metabolismus) 1.2. Mizellenbildung und erhöhte Freisetzung von CyclosporinErklären Sie den Einfluss von Wasser bzw. Grapefruitsaft auf die Resorption bei BCS Klasse 1 und BCS Klasse 3.BSC Klasse 1: erhöhte Bioverfügbarkeit Grapefruitsaft erhöht Bioverfügbarkeit vieler AS Klasse 1 und 2 - inhibiert CYP3A4 - inhibiert P-Glycoproteine (Efflux) BCS Klasse 3: reduzierte Bioverfügbarkeit - inhibiert OATPs-Aufnahme - aktiviert P-Glycoproteine (Efflux)1. Was bedeuten die Zahlen vor und in den Klammern bei der neuen und herkömmlichen Formulierung? 2. Wie bewerten Sie die Eignung der neuen Formulierung bei enger bzw. breiter therapeutischer Breite?1. vor den Klammern Cmax und AUC: geometrischer Mittelwert Tmax: Median in den Klammern Cmax und AUC: geometrische Standardabweichung Tmax: Spannweite 2. enges therapeutisches Fenster - kritisch, da minimal toxische Konzentration (MTC) leicht überschritten werden kann breites therapeutisches Fenster - gut, da bessere ResorptionDosiszahl was bedeutet M/Vo und was bedeutet es wenn Do größer 1?M = Dosis des Arzneistoffs [g], VO= Einnahmevolumen in ml (meist als 250ml angenommen) Wenn D0 > 1, bleibt ein Teil des Arzneistoffs ungelöst, da die Lösung gesättigt ist und kein AS mehr gelöst werden kann.Dosiszahl: In welchem Fall hat die Menge von Einnahmeflüssigkeit eine Bedeutung für die Bioverfügbarkeit?Wenn die Dosiszahl > 1 und somit Teil des AS ungelöst vorliegt, da Einnahmevolumen zur vollständigen Lösung des AS nicht ausreicht.Was beschreibt die Dosiszahl (D0)?Die Dosiszahl gibt die Konzentration des AS in der Einnahmeflüssigkeit im Verhältnis zur Löslichkeit des AS an Wenn D0 >1, wird die Löslichkeit überschritten und die BV ist eingeschränktStabile Istotopentechnik 1. 4 Voraussetzungen? 2. Warum weniger Probanden erforderlich?1. - markierter AS muss synthesierbar sein - lineare Pharmakokinetik - markierter und unmarkierter AS dürfen sich pharmakokinetisch nicht unterscheiden - ausreichende therapeutische Breite, um doppelte Dosis des AS geben zu können 2. Keinen Periodeneffekt > weniger interindividuelle Unterschiede in den ZielparameternWas ist bei AUC-Bestimmung zu beachten. Probenahme?Möglichst gleichmäßige Verteilung der Messwerte: - 3 in anflutender Phase - 3 um Cmax - von 7 bis 9 in absteigender PhaseBCS-Klassen. Vorhersage von Eliminationswegen?I-II = Metabolismus (mehr permeable lipophile Substanzen = gute Substrate für Cytochrome P450) III-IV = unverändert eliminiertDie Absorptionszahl (absorption number) von Propanololhydrochlorid beträgt An = 5,8 1. Geben Sie die Formel für die Berechnung von An an 2. Was bedeutet die Zahl 5,8? 3. Ist mit einer vollständigen Resorption zu rechnen? Warum?1. siehe Bild 2. Die Passagezeit durch den Dünndarm ist 5,8 größer als die erforderliche Resorptionszeit 3. Ja (vllt wenn resorbierte Fraktion - F - bei 1,0 liegt, dann ja)Was beschreibt AUC?Ausmaß der Resorption und bestehender Plasmakonzentration im Blut1. Welche Fehlerarten/Risiken treten bei BE-Studien auf? 2. Stelle die Hypothesen auf! 3. Gib eine Erklärung für die Konsequenzen für Patient und Hersteller an! Auf welchem Niveau werden Fehler/Risiken festgesetzt? 4. Bewerte den Wunsch der Produzenten das Risiko zu reduzieren! Bewerte Machbarkeit und Konsequenzen!1. α-Fehler (Fehler 1. Art); β-Fehler (Fehler 2. Art) 2. Nullhypothese H0: T und R nicht bioäquivalent Arbeitshypothese H1: T und R sind bioäquivalent 3. Patientenrisiko = α-Fehler (Fehler 1. Art) = - falsch-positive Entscheidung - H0 verwerfen auf das Signifikanzniveau α = 5 % > irrtümliche Annahme der Bioäquivalenz, was nicht der Fall ist; Begrenzung des Patientenrisikos auf 5 % Produzentenrisiko = β-Fehler (Fehler 2. Art) = - falsch-negative Entscheidung - H0 annehmen a > irrtümliche Nicht-Annahme der vorhandenen Bioäquivalenz, was nicht der Fall ist; > Begrenzung des Produzentenrisikos auf 20 % 4. - Probandenzahl möglichst klein halten, um letale Ausgänge oder Toxizitäten zu reduzieren - cross-over-design anwenden, um interindividuelle Schwankungen zu minimieren1. AUCt/AUCr gegeben inkl. Konfidenzintervall 1,29 (1,05-1,40). Wie bewerten Sie die Ergebnisse bzgl. der Bioäquivalenz? 2. Welchen Begriff kennen Sie für dieses Szenario? 3. Nennen Sie 2 Szenarien für den Hersteller, wie er jetzt vorgehen kann. Sind bei diesen Szenarien jeweils klinische Studien notwendig?1. Test- und Referenzpräparat bioINäquivalent, weil obere Grenze des KI die Toleranzgrenze von 1,25 2. Suprabioverfügbarkeit, da Verhältnis aus AUCT/AUCR = 1,29 > 1 3. 1. Szenario: Testpräparat nicht als Generikum zulassen, weil bioinäquivalent - aber: T schneidet besser ab (höhere AUC im Vgl. zu R), ggf. ist auch seine BV besser 2. Szenario: T als neue Formulierung mit kleinerer Dosis als R auf den Markt brinen > jedoch neue nicht-bezugnehmende klinische Studie nötig, um die Pharmakokinetik des Testpräparates zu untersuchen Vermarktung als neues Präparat Durchführung eigener klinischer Studien unabhängig vom ReferenzpräparatDefiniere alle BCS-Klassen: 1. Was stellen sie dar? 2. IVIVC? 3. Wie kann man die BV verbessern?siehe die Aufgabe hinten 1. Treffen Sie für die Arzneimittel 1-4 jeweils eine Aussage, ob die Zweckmäßigkeit gegeben ist. (2 P.) 2. Bei welchen Arzneimitteln ist es sinnvoll, nach einer vergessenen Einnahme eine doppelte Dosis einzunehmen? (1,5 P.) 3. Erklären Sie Spalte 4 und 5 für eine Formulierung (beliebig). (1 P.) 4. Überlegen Sie sich ein geeignetes Dosierschema (oder Therapieschema?) für AM31. doppelte Dosis - nur bei denen mit langer HWZ (nein-nein-ja-ja) 2. jein - ja (ER mit kurzer HWZ - toll) - ja (bleiben sowieso lange) - nein 3. bruh 4. AM3 mit langer HWZ und immediate release = 1-mal täglich Aber: Frequenz der Einnahme sollte NIE GRÖßER sein als die HWZ. Deshalb lieber alle 2 Tage (?), weil alle 40 Stunden wäre nicht compliant für den Patienten.Wie kann man die Löslichkeit verbessern? 4 Beispiele!1. Komplexierung 2. Solvate/Hydrate 3. Salze 4. Oberflächervergrößerung 5. TensidzugabeWie kann man die Permeabilität verbessern? 4 Beispiele!1. Salze von Gallensäuren 2. Fettsäuren 3. synthetische Tenside 4. mucoadhäsive PolymereBCS-Klassen. Einfluss von Transportern?I - minimaler Transportereinfluss II - Efflux-Transporter dominierer III - Absorptive Transporter dominiert IV - beides wichtigHit-and-run and Pseudo-hit-and-run-Phänomen?1. AS nicht mehr im Blut, aber Effekt noch da, z.B. ASS 2. AS nicht mehr im Blut nachweisbar, aber an Plasmaproteine gebunden, Effekt noch da, z.B. Beta-Blockerabsolute vs. relative Bioverfügbarkeit?yabsolute BV - Ausmaß, mit dem ein AS aus AF im Vergleich zu i.v. verfügbar ist relative - Ausmaß und Geschwindigkeit, mit der ein AS aus AF im Vergleich zu dem gleichen AS aber in anderer AF verfügbar istWarum Antihypertonika morgen einnehmen? (Dashevskiy-Antwort)damit Dipper/Non-Dipper keinen Einfluss hatWarum Theophyllin abends einnehmen? (Dashevskiy-Antwort)Da Asthma-Anfälle in den frühen Morgenstunden sind, da dort geringste LungenfunktionWarum repräsentiert der terminale Bereich einer Plasmakomzentration-Zeit- Kurve nicht immer kel?Die 2 Scenarios beschreiben: 1. Wenn Ka > Kel, ... 2. Wenn Kel > Ka, ....BCS Klasse II - Defnitionschlechte Löslichkeit, gute Permeabilität - Freisetzung geschwingkeitsbestimmender SchrittWelche Arzneistoffklasse bei BCS keine IVIVC und warum?BCS-Klasse III (gute Löslichkeit, schlechte Permeabilität) + I (wenn FS nicht geschwindigkeitsbestimmend), IV In-vitro Studien sind Studien zur Freisetzung. Eine Korrelation zu in-vivo Daten kann nur erfolgen, wenn die Freisetzung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist. Bei den Arzneistoffen der BCS-Klasse III ist jedoch die Resorption geschwindigkeitsbestimmend. Das kann in vitro nicht abgebildet weren1. Was können Sie aus dem Wert Vd = 42 L vermuten in Bezug auf plasmakinetisches Modell? 2. Erklären Sie Ihre Vermutung!1. 2-Kompartiment Modell 2. 42 L sind unrealistich hich, können nur durch Umverteilung des AS in die Gewebe, z.B. Fettgewebe, entstehenf !!! Blutvolumen ist 4-6 L, daher sind 42 L unrealistischAUCt/AUCr gegeben inkl. Konfidenzintervall 1,29 (1,05-1,40) 1. Wie bewerten Sie die Ergebnisse bzgl. der Bioäquivalenz? 2. Welchen Begriff kennen Sie für dieses Szenario? 3. Nennen Sie 2 Szenarien für den Hersteller des Testpräparates, wie er jetzt vorgehen kann. Sind bei diesen Szenarien jeweils klinische Studien notwendig?1. Bioinäquivalenz (da nicht im Vetrauensintervall = 80%-125%) 2. Suprabioverfügbarkeit 3. > neue Formulierung mit verringerter Dosis (erneute Durchführung einer Bioäquivalenzstudie in Bezug zur Referenzsubstanz) > Vermarktung als neues Präparat (Durchführung eigener klinischer Studien unabhängig vom Referenzpräparat)Ein Pharmaunternehmen beabsichtigt eine Generikazulassung zu erlangen 1. Um welche Art der Zullasung handelt es sich in diesem Fall? 2. Welche Art von Äquivalenz soll schon bei der Entwicklung und Produktion gewährleistet sein? 3. Welche Art der Äquivalenz soll noch nachgewiesen werden? 4. Nach welchem Design werden entsprechende Studien durchgeführt? 5. Stellen Sie den Designplan für insgesamt 6 Probanden dar! 6. Was sollte zwischen 2 Einnahmephasen noch eingeplant werden? 7. Welche Paramter wichtig für die Entscheidung? 8. Wie sollen die Parameter für eine positive BÄ-Entscheidung sein? 9. Welche praktische Bedeutung hat individuelle Bioäquivalenz? 10. Welche praktische Bedeutung hat populationsbezogene Bioäquivalenz?1. bezugnehmende Zullasung 2. pharmazeutische Äquivalenz 3. Bioäquivalenz 4. Cross-Over-Studien 5. 1. AM 2. AM 1 Proband: R T 2 Proband: T R .... 6. Wash-out-Phase = Dauer der vollständigen Ausscheidung des AS 7. AUC, Cmax, Tmax 8. 90% Konfidenzintervall soll innerhalb von 80-125 % sein 9. Switchability 10. Prescribability3 Eigenschaften zu pharmazeutisch äquivalent? Was ist gleich und was ist unterschiedlich?Gleich: - Wirkstoff - Arzneiform - Applikationsweg - Dosis Unterschiedlich: - Hilfsstoffe - Kennzeichnung - HaltbarkeitWarum Cross-Over-Design für BÄ-Studien?1. Test- und Referenzsubstanz werden am gleichen Probanden getestet > weniger interindividuelle Schwankungen/Streuungen 2. Bei AS mit hoher interindivindueller Variabilität müssten viele Probanden getestet werden, um statistisch aussagekräftige Ergebisse zu erhalten Durch weniger Streuung = weniger Probanden nötig > Zeit- und Kostenaufwand verringert!Welche der Bioverfügbarkeitsintervalle (a,b,c,d,e) weisen Bioäquivalenz auf und warum? (Aufgabe mit Diagramm, auf dem man das gut sehen konnte)Gesamter Vertrauensbereich liegt zw. 0,8-1,25 (80-125% relative BV), dann ist es bioäquivalent Wenn nicht oder nur unvollständig drin = bioinäquvalentNennen Sie 4 Voraussetzungen für den Verzicht auf BÄ-Studien! (= Biowaiver-Verfahren)1. hohe Löslichkeit und Permeabilität = BCS-Klasse I 2. bekannte Pharmakokinetik (BV-Studien) 3. Stabilität des AS im pH-bereich 1-8 (> 3h) ausreichend 4. Therapeutische Breite unkritisch 5. In-vitro FS innerhalb von 30 min > 85% (3 unterschiedliche Prüfmedien)1. Nach welchem Studien-Design werden BÄ-Studien durchgeführt? 2. Füllen Sie Lücken in der Tabelle aus 3. Berechnen Sie den geeigneten Punktschätzer! 4. Was müssen Sie noch zur Beurteilung der Bioäquivalenz berechnen?1. Cross-over-Design 2. ... 3. 1) LSM (T) und LSM (R) berechnen 2) LSM (T) - LSM (R) = F 3) e^F = Punktschätzer LSM = Mittelwert für 1 Arzneistoff: T. oder R 4. KonfidenzintervallWie groß ist die Bestimmungsgrenze bei Bioäquivalenz? (= Sensitivität) Und Präzision?1/10 Cmax CV < 15%, an Bestimmungsgrenze < 20%Anforderungen an die Empfindlichkeit bei BÄ-Studien?Die Empfindlichkeit muss so hoch sein, dass die letzte messbare Plasmakonzentration (C last) so gering ist, dass die extrapolierte Fläche nach C last nicht mehr als 20 % der Gesamt-AUC einnimmt1. Was versteht man unter einen IVIV-Korrelation level C? 2. Nennen Sie ein Beispiel!1. Korrelation beruht auf einzelnen Punkten des in vitro und in vivo Verhaltens (single point correlation) 2. z. B. zu einer bestimmten Zeit freigegebenen Anteil (t 50%, t 90%) und einem pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax)Bei welcher Ebene ist Korrelation am höchsten + 1 Beispiel dazuEbene A: - Ableitung der Plasmakonz-Zeit-Kurve aus in-vitro-FSdaten, direkte Korrelation der einzelnen Werte der in vitro freigesetzten WS-Mengen mit den in vivo resorbierten MengenWas stellt Ebene B dar?Korrelation über Analyse statistischer Parameter z.B. mittlere in vitro / in vivo Auslösungszeiten, mittlere Verweilzeiten (MRT), mittlere Absorptionszeiten (MAT) Nachteil: aus MRT oder MAT lässt sich die Plasmakonz-Zeit-Kurve nicht herleiten1. Peak-trough-ration vs. Kumulationsfaktor > Erläuterung, Formel und wann man anwendet? 2. Auf welches Modell bezieht es sich?Die Formeln sind auf der Karteikarte! Peak-trough-ratio: Maß für die Schwankung der Plasmakonzentration innerhalb eines Dosierungsintervalls im steady-state = Maß für Retardierungsgrad. Besser z.B. bei Hypertonie-Therapie Blutdruckparameter als Surrogarparameter Kumulationsfaktor: beschreibt welche Menge an AS vor der nächsten Dosis noch nicht eliminiert wurde, und deswegen im Körper kumuliert 2. Multiple-Dose-DesignMonolitische Arnzneiformen können auch bei Nüchterneinnahme bis zu ca. 2 h lang im leeren Magen verweilen. Wie ist dies zu erklären? Nennen Sie 3 Argumente!1. Im Nüchternzustand wechseln längere Periode geringerer Peristaltik mit einer kürzeren Phase (III) stärkerer Kontraktionen (housekeeper waves) 2. Größere unverdauliche Partikel werden erst in dieser Phase aus dem Magen transportiert 3. Bei Patienten mit schweren Magenentleerungsstörungen können sich die Tagesdosen im Magen ansammeln 4. Statt mit Wasser wurde mit nährstoffhaltigen Getränken eingenomen!