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QF Humangenetik

STUDY
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Chromosomen - Anzahl, Unterteilung (2)
46 Chromosomen:
- 44 Autosomen (22 Chromsomenpaare)
- 2 Gonosomen (XX oder XY)
Zystenniere - Unterteilung (2), zugehörige Gene jeweils
autosomal-dominante Zystenniere:
- 2 Gene (PKD1 und PKD2)

autosomal-rezessive Zystenniere:
- 1 Gen (PKDH1)
autosomal-dominanter Erbgang - Beispiel-Erkrankungen (9)
- Mandibuläre Progenie
- Spalthand- und Spaltfußbildung
- Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen)
- autosomal-dominante polyzytische Nierenerkrankung (ADPKD)
- hereditäre Tumorerkrankungen (HNPCC, FAP, MEN2)
- Chorea Huntington
- Marfan-Syndrom
- Achondroplasie
- AB0-Blutgruppen (kodominant)
autosomal-dominanter Erbgang - Beispiel-Erkrankungen mit wenigen/vielen Neumutation jeweils (2/3)
wenige Neumutationen:
- Chorea Huntington
- autosomal-dominante Zystennieren

häufige Neumutationen:
- Achondroplasie (80%) (vom Alter des Vaters abhängig)
- Apert-Syndrom (vom Alter des Vaters abhängig)
- Neurofibromatose Typ 1 (50%)
autosomal-dominanter Erbgang - Merkmal im Stammbaum
Auftreten erkrankter Personen in direkt aufeinander folgenden Generationen
autosomal-dominanter Erbgang - Erkrankungsrisiko für Nachkommen eines betroffenen Elternteils
50%

(betroffener Elternteil sehr wahrscheinlich nur heterozygot)
autosomal-dominante Erkrankung, aber kein Elternteil betroffen - Erklärungen? (2)
- unvollständige Penetranz
- variable Expressivität
Penetranz vs Expressivität - Definition jeweils, Zusammenhang
Penetranz:
- Anteil der Anlageträger in Prozent, der klinische Symptome der Erkrankung entwickelt

Expressivität:
- Ausprägungsgrad der klinischen Symptomatik bei einem Anlageträger

Krankheitsbilder mit unvollständiger Penetranz weisen häufig auch eine variable Expressivität auf.
altersabhängige Penetranz - Definition
Entwicklung von Symptomen im späteren Leben ursprünglich symptomfreier Anlageträger
Neurofibromatose Typ 1 - Abkürzung, Synonym
NF1

Morbus Recklinghausen
Neurofibromatose Typ 1 - Erbgang
autosomal-dominant
Neurofibromatose Typ 1 - Inzidenz
1:3500
Neurofibromatose Typ 1 - häufigste klinische Merkmale (4), zusätzliche Merkmale (6)
- Café-au-Lait-Flecken (bräunliche Flecken)
- Neurofibrome (primär gutartige Hauttumoren)
- Freckling (fleckförmige Hautveränderungen in Achsel- und Leistengegend)
- Lisch-Knötchen (kleine gutartige Gewebsveränderungen der Iris)

- Neurofibrome des PNS
- maligne Nervenscheidentumoren
- Optikusgliome
- Knochenveränderungen (WS, Unterschenkel oder Schädel)
- Minderwuchs
- Makrozephalie
- Intelligenzminderung
Neurofibromatose Typ 1 - Penetranz, Expressivität
- vollständige Penetranz (100%)
(sämtliche Anlageträger zeigen klinische Symptome)

- sehr variable Expressivität
Neurofibromatose Typ 1 - Gendefekt, Lokalisation, Merkmal des Gens
Neurofibromin 1 (NF1)-Gen

Chromosom 17

recht großes Gen
(erheblicher Aufwand der genetischen Analyse)
Kopplung - Definition
Kopplung:

Lokalisation von Markern/Genen im räumlicher Nähe auf dem gleichen Chromosom, sodass diese häufig zusammen vererbt werden
Rekombinationsrate - Definition, abhängig von, Einheit (3)
Rekombinationsrate:

Wahrscheinlichkeit einer Rekombination benachbarter Marker/Gene

abhängig vom Abstand zwischen beiden Markern/Genen

1% = 1 centi-Morgan (1 cM) = 1 Mio Basenpaare
Polymorphismen - Definition
Polymorphismen:

Abweichungen der Nukleotidsequenz, die in der Normalbevölkerung mit einer Häufigkeit von mindestens 1% vorkommen
SNP - steht für? Anwendung? Häufigkeit?
single nucleotide polymorphisms

DNA-Marker

alle 300-1000 Basenpaare
Haplotyp - Definition
mehrere gekoppelte DNA-Marker
Mikrosatelliten - Definition
kurze, tandemförmig wiederholte DNA-Sequenzmotive (Repeats) von ca. 2-4 Basenpaaren
DNA-Marker - Unterteilung (2), welche sind häufiger?
- Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs: single nucleotide polymorphisms)
- Mikrosatelliten-Polymorphismen

SNPs: sehr häufig
Mikrosatelliten: wesentlich seltener
LOD-Score - steht für? Definition, Maximal-/Minimalwert, Bedeutung jeweils
logarithm of the odds

Maß für eine Kopplung zwischen zwei DNA-Markern (z.B. ein Polymorphismus und das für die Erkrankung verantwortliche Gen)

LOD-Score: 3
=> statistisch gesicherte Kopplung
LOD-Score: -2
=> statistisch gesicherte Nicht-Kopplung
Rekombinationswahrscheinlichkeit bei Nicht-Kopplung zweier Marker
50%
DNA-Marker - wann nicht informativ?
Wenn Marker auch bei gesunden Personen auftritt (also offensichtlich nicht mit dem Erkrankungs-Gen gekoppelt ist)
DNA-Marker - Anwendung welcher grundsätzlich? Zweck? welche wenn verfügbar zusätzlich?
grundsätzlich 2 flankierende Marker (proximal und distal)
(zur Erkennung von Rekombinationen)

wenn verfügbar zusätzliche intragenische Marker
Knudson-Hypothese - Synonym, Aussage
Two-Hit-Hypothese

Zum Übergang von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle ist die Inaktivierung beider Kopien eines Tumorsuppressor-Gens in der gleichen Zelle erforderlich.
sporadische Tumore vs erbliche Tumorprädisposition - Voraussetzungen zur Tumorentstehung jeweils
sporadische Tumore:
- zur Tumorenstehung zwei unabhängige somatische Mutationen in beiden Tumorsuppressor-Allelen nötig

erbliche Tumorprädisposition:
- eines der beiden Tumorsuppressor-Allele durch eine Keimbahnmutation bereits inaktiviert
- zur Tumorentstehung nur noch ein Mutationsereignis auf somatischer Ebene nötig
erbliche Tumorprädispositionssyndrome - Erbgang
autosomal-dominant
erbliche Tumorprädispositionssyndrome - Anteile (4), molekulargenetische Testung in welchem Alter jeweils?
Erblicher Brust- und Eierstockkrebs:
25 Jahre

HNPCC (Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom):
25 Jahre

FAP (Familiäre adenomatöse Polyposis coli):
10 Jahre

MEN2 (Multiple endokrine Neoplasie Typ 2):
5 Jahre
HNPCC - steht für? Synonym
Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom

Lynch-Syndrom
HNPCC - Gene (4)
MSH2
MLH1
MSH6
PMS2
HNPCC - Tumorspektrum (5)
- Kolon/Rektum
- Endometrium
- Magen
- Dünndarm
- Urothel
HNPCC - Häufigkeit
1:200 - 1:3.000
HNPCC - Penetranz je nach Karzinom (2)
Kolorektales Karzinom: 80%

Endometriumkarzinom: 50%
HNPCC - Amsterdam-Kriterien (3), wieviele müssen erfüllt sein?
1. min. 3 Familienangehörige mit histologisch gesichterm HNPCC-Karzinom, davon einer mit den beiden anderen erstgradig verwandt. FAP ausgeschlossen.
2. min. 2 aufeinander folgende Generationen betroffen
3. bei min. 1 Patienten Diagnose vor dem Alter von 50 Jahren

alle drei Punkte müssen für die Diagnose HNPCC erfüllt sein
HNPCC - Diagnosestellung früher/heute via welcher Kriterien? Anzahl jeweils? wie viele müssen jeweils erfüllt sein?
früher:
Amsterdam-Kriterien (3; alle müssen erfüllt sein)

heute:
Bethesda-Kriterien (5; min. 1 muss erfüllt sein)
HNPCC - Ursache
Defekte der DNA-Mismatchreparatur (MMR)
HNPCC - Relevanz einer genetischen Testung
bei Mutation: Notwendigkeit der Inanspruchnahme von Vorsorgemaßnahmen
MEN2 - steht für?
Multiple endokrine Neoplasie Typ 2
MEN2 - Gen
RET
MEN2 - Tumorspektrum (3)
- Schilddrüse
- Nebenschilddrüse
- Nebennierenmark
MEN2 - Häufigkeit
1:30.000
MEN2 - Penetranz
90-100%
MEN2 - Ursache
aktivierende Mutation in einem Protoonkogen (RET-Gen)
MEN2 - Erbgang
autosomal-dominant
MEN2 - Relevanz einer genetischen Testung
bei Mutation: prophylaktische Thyreoidektomie als einzig effiziente Therapiemaßnahme vor dem Alter von 5 Jahren empfohlen (bei besonders hohem Risiko sogar bereits im 1. LJ)
autosomal-rezessiver Erbgang - Beispiel-Erkrankungen (6)
- Xeroderma pigmentosum
- spinale Muskelatrophie
- Mukoviszidose (cystische Fibrose)
- Phenylketonurie (PKU)
- Hereditäre Hämochromatose
- Thalassämien
autosomal-rezessiver Erbgang - homozygoter Fall in Familie - vereinfachte Annahme für oberstes Paar im Stammbaum
Vereinfachte Annahme:
Einer von beiden ist heterozygot
autosomal-rezessiver Erbgang - Erkrankung bei welchen Mutationskombinationen? (2) Bezeichnung jeweils?
dieselbe Mutation in beiden Allelen (homozygot)

zwei verschiedene Mutationen in beiden elterlichen Allelen (compound-heterozygot)
autosomal-rezessiver Erbgang - Erkrankungsrisiko für Nachkommen, wenn beide Eltern heterozygot sind? wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit für eine heterozygote Vererbung?
25% homozygot => erkrankt
75% gesund

50% heterozygote Anlageträger
autosomal-rezessiver Erbgang - beide Eltern heterozygot, Kind gesund, wie wahrscheinlich ist das Kind Anlageträger?
2/3

1:4 homozygot erkrankt
2:4 heterozygot
1:4 homozygot gesund
=> gesund = 3 und Anlageträger = 2
=> Wahrscheinlichkeit(Anlageträger
gesund) = 2/3
autosomal-rezessiver Erbgang - Heterozygoten-Wahrscheinlichkeit für jeden Elternteil jeweils bei heterozygotem Kind
50% (vereinfachte allgemeine Annahme für rezessive Merkmale)
autosomal-rezessiver Erbgang - Heterozygoten-Wahrscheinlichkeit in der Bevölkerung - Formeln (2), Bedeutung der Anteile
Hardy-Weinberg-Formel

p² + 2pq + q² = 1
∧ p + q = 1

p = Genfrequenz für das Normalallel
q = Genfrequenz für das mutierte Allel

p² = Wahrscheinlichkeit für 2 normale Allele
2pq = Wahrscheinlichkeit für Heterozygotie
q² = Wahrscheinlichkeit für Erkrankung (Homozygotie)
Untersuchung auf Anlageträgerschaft für autosomal-rezessive Erkrankungen - in welchen Fällen sinnvoll?
1. wenn die Erkrankung in der Familie aufgetreten ist

2. wenn ein Partner bekanntermaßen Anlageträger ist und es sich um eine häufigere Erkrankung handelt (cystische Fibrose, spinale Muskelatrophie, Phenylketonurie)
Heterogenie - Definition
Heterogenie:

Die selbe Erkrankung kann durch Mutation in unterschiedlichen Genen hervorgerufen werden, die dann auch unterschiedlichen Erbgängen folgen können.
Thalassämie - Heterozygotenvorteil
Malariaresistenz
autosomal-rezessiver Erbgang - Pseudodominanz - Voraussetzungen (2), Folge
- Ein Elternteil ist homozygot, also phänotypisch krank
- Der andere Elternteil ist heterozygot, also phänotypisch gesund

=> Die Wahrscheinlichkeit für ein phänotypisch krankes Kind liegt bei 50%. (wie bei autosomal-dominanter Vererbung)
Phenylketonurie - Erbgang
autosomal-rezessiv
Phenylketonurie - Häufigkeit
1:10.000
Phenylketonurie - Ursache, Folge (2), Symptome (6)
Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin gestört
=> erhöhte Phenylalanin-Konzentration im Blut
=> hirntoxische Wirkung

- schwere geistige Behinderung
- neurologische Symptome und Anfallsleiden
- Verhaltensauffälligkeiten
- Mikrozephalie
- Pigmentmangel der Haut und Augen (Tyrosin-Mangel)
Phenylketonurie - Diagnose - wann? wodurch?
Teil des Neugeborenenscreenings

molekulargenetischer Nachweis einer homozygoten Mutation im PAH-Gen
Phenylketonurie - Behandlung
frühzeitig beginnende Phenylalanin-reduzierte Ernährung (auch schon für die Mutter während der Schwangerschaft)
Hereditäre Hämochromatose - Erbgang
autosomal-rezessiv
Hereditäre Hämochromatose - Häufigkeit
2-3:1000
Hereditäre Hämochromatose - Mutation in welchem Gen? häufigste Mutationen? (2)
Mutation im HFE-Gen

- v.a. C282Y
- auch H63D
Hereditäre Hämochromatose - geschlechtsabhängige Penetranz, Grund
geringere Penetranz bei Frauen
(aufgrund des chronischen Blutverlustes durch die Menstruationsblutungen)
Hereditäre Hämochromatose - Ursache, Folge (2), Symptome (5)
Mutation im HFE-Gen (v.a. C282Y, auch H63D)

=> gesteigerte intestinale Eisenaufnahme
=> Ablagerung von Eisen in verschiedenen Geweben

- Leberzirrhose
- Diabetes mellitus (durch Schädigung des endokrinen Pankreas)
- Kardiomyopathie
- vermehrte Hautbräunung (=> "Bronzediabetes")
- Arthrosen
β-Thalassämie - Formen (3)
- Minor-Form (asymptomatisch oder milde Anämie)
- intermediäre Form
- Major-Form (ausgeprägte Hb-Syntheseminderung)
β-Thalassämia major - Symptome (6)
- schwere Anämie
- Splenomegalie
- Vergrößerung der Gesichtsknochen
- pathologische Frakturen
- Wachstumsstörungen
- radiologische Veränderungen (z.B. Bürstenschädel)
β-Thalassämia major - Therapie (2)
regelmäßige Bluttransfusionen

+ Chelatbildner
(zur Eisenelimination bei sekundärer Eisenüberladung durch die Transfusionen)
β-Thalassämie - Homozygotenfrequenz / Heterozygotenfrequenz in Risikoländern
Homozygoten:
1:3600

Heterozygoten:
1:30
X-chromosomaler Erbgang - Beispiel-Erkrankungen (6)
- Rot-Grün-Sehschwäche
- Hämophilie A und B
- Fragiles X-Syndrom
- Muskeldystrophie Duchenne/Becker
- Testikuläre Feminisierung
- Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger-Syndrom)
X-chromosomaler Erbgang - Bezeichnung der Zygotie bei erkrankten Männern
hemizygot
X-chromosomaler Erbgang - Unterteilung (2), Folgen bei Heterozygotie betroffener Männer/Frauen jeweils
X-chromosomal rezessiv:
- heterozygote (hemizygote) Männer: in der Regel erkrankt
- heterozygote Frauen: evtl. milde Erkrankung

X-chromosomal dominant:
- heterozygote (hemizygote) Männer: deutlich schwerere ausgeprägte Symptomatik bis Letalität
- heterozygote Frauen: grundsätzlich erkrankt
X-chromosomal rezessiver Erbgang - Folge für Töchter/Söhne bei erkranktem Mann
Töchter:
- immer Konduktorinnen (erben immer das erkrankte X vom Vater)

Söhne:
- immer gesund (erben nur das Y vom Vater)
X-chromosomal dominanter Erbgang - Mutter eines erkrankten Mannes keine Konduktorin - Erklärungen? (2)
- Neumutation
- Keimzellmosaik
Vater-Sohn-Vererbung einer Krankheit - Ausschluss welches Erbgangs?
X-chromosomal dominant/rezessiv
(Söhne erben immer das Y vom Vater)
Lyon-Hypothese - Aussage, heute Erweiterung um welche Besonderheiten? (2)
Bei Frauen (XX), aber auch bei überzähligen X-Chromosomen-Störungen wie beispielsweise Triple-X (XXX) oder Klinefelter-Syndrom (XXY) werden sämtliche zusätzliche X-Chromosomen nach dem Zufallsprinzip inaktiviert, sodass grundsätzlich in jeder Körperzelle nur eines aktiv bleibt.

- mutierte X-Chromosomen werden bevorzugt inaktiviert
- bestimmte Gene bleiben auf beiden X-Chromosomen aktiv (v.a. die pseudoautosomalen Regionen)
X-Inaktivierung - Bezeichnung der inaktivierten X-Chromosomen
Barr-Körperchen (kondensierte Heterochromatinstrukturen)
X-Inaktivierung - wodurch gesteuert? Lokalisation
durch das X-Inaktivierungszentrum (XIC)

auf Xq13.2
Bayes-Theorem - Formel, Anwendungsbereich
Berechnung einer a-posteriori-Wahrscheinlichkeit

(Wahrscheinlichkeit für A, unter der Bedingung dass B eingetreten ist)
Myotone Dystrophie - Erbgang, genetisches Merkmal, Folgen (2)
Myotone Dystrophie

autosomal-dominant

Antizipation (zunehmende Repeatlänge)
korreliert mit:
- frühererem Krankheitsbeginn
- Zunahme der Schwere der Erkrankung
Antizipation - Definition
zunehmender Schweregrad oder frührerer Beginn einer genetisch bedingten Erkrankung bei aufeinanderfolgenden Generationen durch Repeatexpansionen
fragiles X-Syndrom - Definition
X-chromosomal vererbte geistige Behinderung
fragiles X-Syndrom - Häufigkeit und Ausprägung bei Männern/Frauen jeweils
Männer:
- 1:4000
- Vollbild

Frauen:
- 1:12000
- variable Ausprägung
fragiles X-Syndrom - Ursache
Enstehung einer fragilen Stelle im X-Chromosom durch Expansion eines CGG-Repeats in der 5'-untranslatierten Region des FMR1-Gens (fragile X mental retardation 1) in der Region Xq27.3
X-Chromosom - Folge für das Allel je nach Anzahl CGG-Repeats (4)
50 CGG-Repeats
=> Normalallel

50-58 CGG-Repeats
=> keine eindeutige Aussage möglich

59-200 CGG-Repeats
=> Prämutationsallel (meiotisch instabil)

>200 CGG-Repeats
=> Vollmutationsallel (=> fragiles X-Syndrom)
fragiles X-Syndrom - Merkmal der Mutter einer Person mit Vollmutation
Mutter eines Erkrankten trägt stets ein expandiertes Allel (Prämutationsallel)
fragiles X-Syndrom - Wahrscheinlichkeit für Vollmutation beim Kind je nach Anzahl CGG-Repeats der Eltern (5)
60 CGG-Repeats
=> <5% Wahrscheinlichkeit für Vollmutation

75 CGG-Repeats
=> 30% Wahrscheinlichkeit für Vollmutation

85 CGG-Repeats
=> 60% Wahrscheinlichkeit für Vollmutation

95 CGG-Repeats
=> 80% Wahrscheinlichkeit für Vollmutation

150 CGG-Repeats
=> fast 100% Wahrscheinlichkeit für Vollmutation
fragiles X-Syndrom - Prämutation bei Mutter/Vater vorhanden - Möglichkeit einer Vollmutation beim Kind jeweils
Prämutation bei der Mutter vorhanden:
=> Expansions zur Vollmutation beim Kind möglich

Prämutation beim Vater vorhanden:
=> nur Prämutation beim Kind (Tochter) möglich
fragiles X-Syndrom - Symptome bei Vollmutation (6)
- geistige Behinderung
- autistische Verhaltenszüge
- bestimmte Gesichtsmerkmale, häufig erst im höheren Alter
- Mitralklappenprolaps
- Makroorchidie
- Krampfanfälle
fragiles X-Syndrom - häufiges Erscheinungsbild bei Prämutation, Symptome (2)
Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom (FXTAS)

- Intentionstremor
- Gangataxie
Muskeldystrophie Duchenne/Becker - Erbgang
X-chromosomal rezessiv
Muskeldystrophie Duchenne/Becker - Mutation, Lokalisation, Merkmal
Mutation im Dystrophin-Gen (Muskelprotein)
in der Region Xp21.2
(sehr großes Gen)
Muskeldystrophie Duchenne/Becker - Häufigkeit jeweils
Muskeldystrophie Duchenne (DMD):
- 1:3500 männliche Neugeborene

Muskeldystrophie Becker (BMD) (milder):
- 1:30.000
Muskeldystrophie Duchenne/Becker - Merkmal der Mutation jeweils
Muskeldystrophie Duchenne (DMD):
- Verschiebung des Leserasters (out-of-frame)

Muskeldystrophie Becker (BMD):
- keine Verschiebung des Leserasters
Muskeldystrophie Duchenne/Becker - Anteil Neumutationen unter allen Mutationen
1/3 Neumutationen
Muskeldystrophie Duchenne/Becker - isolierte Erkrankungsfälle - Ursache, Wiederholungsrisiko
mütterliches Keimzellmosaik oder Neumutation

Wiederholungsrisiko: bis zu 10%
Dystrophin - Vorkommen (2)
- Skelettmuskulatur
- Herzmuskulatur
Muskeldystrophie Duchenne/Becker - Diagnostisches Merkmal
stark erhöhte CK-Werte
Muskeldystrophie Duchenne/Becker - Mutationsnachweis - Schritte, jeweils Nachweis welcher Mutationstypen? Häufigkeit dieser jeweils
1. multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA):
- Deletionen (60%)
- Duplikationen (10-15%)

2. Sequenzanalyse:
(vorher immunhistochemische Untersuchung am Muskelgewebe zum Nachweis eines Komplettverlusts vs nur einer Verminderung des Dystrophins)
- Punktmutationen (20%)
Muskeldystrophie Duchenne - Manifestationsalter, Symptome (8)
Kleinkindalter

- Schwäche der Becken-, Oberschenkel- und Wadenmuskulatur
- motorische Entwicklungsverzögerung
- Gangunsicherheit mit Neigung zum Stolpern
- Schwäche beim Aufrichten mit Abstützen auf den Knien (Gowers-Zeichen)
- Pseudohypertrophie der Wadenmuskulatur durch vermehrte Einlagerung von Fett- und Bindegewebe
- evtl. leichte Intelligenzminderung
- kardiale Reizleitungsstörungen
- dilatative Kardiomyopathie
Muskeldystrophie Duchenne - Lebenserwartung, Todesursachen
3. Lebensjahrzehnt

- Funktionseinschränkung der Atemmuskulatur
- eingeschränkte Herzmuskelfunktion
Muskeldystrophie Duchenne - Konduktorin - Symptome (3)
- meist moderate CK-Erhöhung
- bei verschobener X-Inaktivierung: Symptome bis hin zum Vollbild der Erkrankung
- Kardiomyopathie (10-30%)
Muskeldystrophie Duchenne/Becker - Manifestationsalter und Lebenserwartung jeweils
Muskeldystrophie Duchenne (DMD):
- Manifestation: Kleinkindalter
- Lebenserwartung: 3. Lebensjahrzehnt

Muskeldystrophie Becker (BMD):
- Manifestation: 2. oder 3. Lebensjahrzehnt
- Lebenserwartung: häufig nicht nennenswert reduziert
Testikuläre Feminisierung - Erbgang, Mutation inkl. Lokalisation, Folge
X-chromosomal rezessiv

Mutation im für den Androgenrezeptor kodierenden AR-Gen in der Region Xq12

=> Androgenresistenz
Testikuläre Feminisierung - Pseudohermaphroditismus masculinus - Merkmale (2)
Pseudohermaphroditismus masculinus:

- männlicher Chromosomensatz (46,XY)
- äußere Geschlechtsmerkmale sowie psychosexuelle Prägung weiblich
Testikuläre Feminisierung - Androgenspiegel, Begründung
Androgenspiegel erhöht

(negative Rückkopplung an die Hypophyse funktioniert aufgrund des defekten Androgenrezeptors nicht)
Chromosomenstörungen - lebenslange Häufigkeit
ca. 3,8 von 1000
Chromosomenstörungen - Häufigkeit bei frühen Fehlgeburten / späten Fehlgeburten / Totgeburten / Neugeborenen jeweils
frühe Fehlgeburten:
(innerhalb der ersten 3 Schwangerschaftsmonate)
- ca. 50%

späte Fehlgeburten:
- ca. 5%

Totgeburten:
- ca. 5%

Neugeborene:
- ca. 0,5%
Chromosomenstörungen - welche sind die häufigsten?
numerische Chromosomenaberrationen (v.a. Trisomien)
Trisomie 21 - Synonym
Down-Syndrom
Down-Syndrom - Häufigkeit
1:600 bis 1:800
Down-Syndrom - Möglichkeiten der Herkunft des zusätzlichen Chromosoms (3), Häufigkeit jeweils
mütterlicher Herkunft (90%)

väterlicher Herkunft (5%)

postzygotisch (Mosaik) (5%)
Down-Syndrom - Unterteilung (3), Häufigkeit jeweils
- freie Trisomie (90%)
- Translokation, v.a. rob(14;21) (3%)
- Mosaik (2%)
Down-Syndrom - Symptome (4)
- charakteristisches Dysmorphiemuster
- Minderwuchs
- geistige Behinderung
- variabel auftretende angeborene Organfehlbildungen (Herzfehler (ca. 50%), Augenanomalien, GI-Trakt, Skelettsystem)
Down-Syndrom - ein Teil der Kinder verstirbt frühzeitig - Ursachen (2)
- angeborene Herzfehler
- frühkindliche Leukämien
Down-Syndrom - durchschnittliche Lebenserwartung
über 60 Jahre
Down-Syndrom - Häufigkeit je nach Alter der Mutter (4)
20 Jahre
=> 1:2000

30 Jahre
=> 1:1000

35 Jahre
=> 1:350

40 Jahre
=> 1:100
Down-Syndrom - Wiederholungsrisiko einer freien Trisomie 21
1-2%
Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Down-Syndrom jeweils bei einer Robertson-Translokationen rob(14;21) der Mutter / des Vaters
rob(14;21) bei der Mutter
=> 10-15%

rob(14;21) beim Vater:
=> <1%
Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Down-Syndrom jeweils bei einer balancierten Robertson-Translokationen rob(21;21) der Mutter / des Vaters
in beiden Fällen 100%!
DiGeorge-Syndrom - Häufigkeit
1:5000
DiGeorge-Syndrom - Mutation, Möglichkeiten der Herkunft dieser (2), Häufigkeit jeweils
1,5-3 Megabasen umfassende Deletion in der Region 22q11.21

Neumutation (90%)
vererbt (10%)
DiGeorge-Syndrom - Symptome (5)
- Herzfehler (75%)
- Thymus-Aplasie
- Minderwuchs
- Gaumenspalten
- Lernbeeinträchtigung (2/3) bis leichte geistige Behinderung (30%)
Mitochondriale Erkrankungen - Manifestation an welchen Organsystemen allgemein? wichtigste Anteile (2)
Organsysteme, die einen hohen Energiestoffwechsel aufweisen

- Gehirn
- Skelettmuskulatur
... u.v.m.
Ullrich-Turner-Syndrom - Häufigkeit
1:2500 bis 1:3000 der weiblichen Neugeborenen
Ullrich-Turner-Syndrom - Monosomie X - wieviel Prozent sterben schätzungsweise vor der Geburt?
99%
Ullrich-Turner-Syndrom - Monosomie X - Unterteilung (3), Häufigkeit jeweils
durchgängige Monosomie X (45,X) (50%)

Mosaik-Befund (45,X / 46,XX) (15%)

Mosaik-Befund (45,X / 46,XY) (selten!)
Ullrich-Turner-Syndrom - Symptome (10)
- niedriges Geburtsgewicht
- Pterygium colli
- Thoraxdeformation (Schildthorax)
- tiefer Haaransatz im Nacken
- Cubitus valgus
- bajonettartige Stufenbildung zwischen Unterarm und Handgelenk (Madelungsche Deformität)
- Innenohrschwerhörigkeit
- Herzfehler (v.a. Aortenisthmusstenose)
- Gonadendysgenesie
- deutlicher Minderwuchs
MELAS - steht für?
mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnliche Episoden
MELAS - Erbgang, Mutation inkl. Lokalisation
mitochondrial vererbt (maternal)

Punktmutation (m.3243A>G) im MTTL1-Gen, das auf der mtDNA liegt und für die tRNA-Leu kodiert
MELAS - Symptome (6), Verlauf
- progrediente Enzephalomyopathie
- Schlaganfall-ähnliche Episoden
- neurologische Symptome (migräneartige Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, psychotische Episoden, Epilepsie, ...)
- Diabetes mellitus
- Kardiomyopathie
- Minderwuchs

Verlauf: sehr variabel!
Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom - gemeinsame Lokalisation der Mutation
Imprinting unterliegende Region auf Chromosom 15q11-q13
Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom - mögliche Ursachen inkl. Häufigkeit (4/4)
Prader-Willi-Syndrom:
- de novo Deletion auf dem väterlichen Chromosom (70%)
- maternale UPD15 (25-30%)
- Imprinting-Defekt (1-3%)
- Translokation (selten)

Angelman-Syndrom:
- de novo Deletion auf dem mütterlichen Chromosom (70%)
- UBE3A-Mutation (10%)
- paternale UPD15 (1-2%)
- Imprinting-Defekt (2-4%)
Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom - Wiederholungsrisiko bei bereits vorhandenem erkrankten Kind
< 1%
Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom - Häufigkeit jeweils
Prader-Willi-Syndrom (PWS):
1:10.000 - 1:25.000

Angelman-Syndrom (AS):
1:12.000 - 1:20.000
Prader-Willi-Syndrom - Symptome (11)
- geringes Geburtsgewicht
- ausgeprägte muskuläre Hypotonie und Fütterungsprobleme im Neugeborenenalter
- deutliche Hyperphagie aufgrund mangelnden Sättigungsgefühls ab dem 2. Lebensjahr
- charakteristische Gesichtsauffälligkeiten
- kleine Hände und Füße
- Minderwuchs
- Hypogenitalismus
- verminderte Pubertätsentwicklung
- häufig Infertilität
- ausgeprägte mentale Retardierung
- Verhaltensauffälligkeiten
Angelman-Syndrom - Symptome (8)
- Sprachentwicklung fehlt fast immer vollständig ("not a single word")
- ataktische Bewegungsstörung
- epileptische Anfälle
- EEG-Veränderungen
- Mikrozephalie
- kraniofaziale Auffälligkeiten
- inadäquates, grundloses Lachen
- Hyperaktivität
Odds Ratio - Definition, Berechnung
Maß für die Assoziationsstärke
Katzenschrei-Syndrom - Synonyme (2), Ursache
- Cri-du-Chat-Syndrom
- 5p- Syndrom

Deletion auf dem p-Arm von Chromosom 5
Katzenschrei-Syndrom - Häufigkeit
1:40.000
Katzenschrei-Syndrom - Symptome (8)
- Untergewicht
- Mikrozephalie
- Epicanthus
- kraniofaziale Dysmorphie
- Fehlbildungen an Herz und Kehlkopf
- Muskelhypotponie
- Strabismus (ca. 60%)
- sehr starke körperliche und geistige Retardierung (IQ von 35)
Diabetes Typ 1 vs Typ 2 - Ausbildung welcher Erkrankung stärker genabhängig?
Typ 2 stärker genabhängig als Typ 1
Kinngrübchen - Erbgang
autosomal-dominant