Immunologi

STUDY
PLAY

Terms in this set (...)

Komponenter af immunsystemet;
Lymfocytter produceres i ..
Immunrespons genereres i ...
Hvad tillader immunsystemets celler at komme rundt i kroppen?
Benmarven og thymus.
Polypper, mandler, lymfekirtler, nyre og lymfeknuder.
Lymfekar.
Patogen multiplikation;
Bakteriers replikation..
Viras replikation..

Parasitiske ormes (helminthes) replikation..
Simpel celle fission.
Replikerer indeni celler, processen ender enten i lysering af cellen eller "budding".
Lægger oftest æg.
Forskellen på endo- og exotoksiner
Exotoksiner; Kommer ind ved at binde til molekyler på værtscellen, og dræber den.
Endotoksiner; Binder til receptorer på specifikke celler (fx. Makrofager) og stimulerer herved værtscellen til at sekrere produkter der skader naboceller og/eller væv.
PRR'er
- Hvad er det?
- Funktion.
- Hvor udtrykkes de?
Forkortelse; pattern recognition receptorer.
- Receptorer på forskellige celler i det innate immun system.
- Genkender molekyler (PAMP'er) på patogener.
- Kan udtrykkes på celleoverfladen, i endosomer eller i cytoplasmaet.
PAMP
- Hvad er det?
- Det molekyle på/i patogener der genkendes af PRR'er.
Adhesions molekyler
- Hvorhenne findes de?
- Funktion.
Typer;
- Selektiner; Molekylære kendetegn og funktion.
- Mucin-lignende vaskulære addressiner; Molekylære kendetegn og funktion.
- Integriner; Molekylære kendetegn og funktion.
- Immunoglobulin superfamilie; Molekylære kendetegn og funktion.
- Til stede på leukocytter og endothelceller.
- Tillader leukocytter at binde til endothelet som er en del af migrationsprocessen over endothelet.

- Glykoproteiner udtrykt på leukocytter og nogle endothelceller.
- Stærkt glykosylerede proteiner der kan binde til selektiner. Nogle udtrykkes på leukocytter og nogle på endothelet.
- Heterodimære proteiner der består af en alpha- og en beta-kæde. Udtrykkes på leukocytter og er nogle gange nødt til at blive aktiveret før det kan binde.
- Indeholder Ig-lignende domæner (110 aa flankeret af intra-kæde disulfidbinding). De er bindingsmål for integriner og udtrykkes på endothelceller.
Neutrofil migration til inflammerede steder.
De 4 stadier; 1. Rolling, 2. Firm attachment, 3. Transexudant og 4. migration gennem vævet.
1; Vasodilation sker ved inflammationsstedet så blodstrømmen sløves. Neutrofiler kan nu rulle langs endothelet ved binding af selektiner til Sialyl-Lewis(x).
2; Når neutrofilen er sløvet sørger integrin LFA-1 på neutrofilen for en stærk binding til ICAM-1 på endothelet. IL-8 kemokinet står for at lave strukturelle ændringer i LFA-1 der muliggør bindingen.
3; Adhesionsmolekyler sørger for at neutrofilen kan klemme sig gennem endothelcellerne.
4; Neutrofilen migrerer gennem vævet på den anden side af endothelet under indflydelse af IL-8.
Inflammatorisk respons (s. 38 fig 2.8)
- Forskel på lokal og systemisk inflammatorisk respons.
- Den lokale respons (4 stadier).
- Den systemiske respons (3 stadier).
- Lokal inflammatorisk respons findes ved vævet der er inficeret, systemisk involverer hjernen og leveren.

Lokale;
1; Vævs-makrofager genkender patogener.
2; Vævs-makrofager frigiver cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer (IL-1, IL-8 og TNF alpha). Dette forårsager vasodilation (TNF alpha), øget vaskular permeabilitet, og kemotaktisk effekt på monocytter og neutrofiler (TNF alpha, IL-1 og IL-8).
3; Monocytter og neutrofiler rekrutteres til inflammationsstedet. Plasma væske og proteiner akkumuleres i vævet og forårsager oedema.
4; Inflammatoriske mediatorer kan aktivere mast celler, der kan frigive andre mediatorer (såsom histamin) og forstærke det lokale respons.

Systemiske:
5; hvis den lokale cytokin produktion er høj nok kan cytokinerne påvirke andre organer via blodet.
6; IL-1 påvirker hjernen og forårsager anoreksi, feber og søvnighed.
7; IL-8 påvirker leveren og stimulerer hepatocytters produktion af akut fase proteiner (involveret i clotting o.a.).
Akut fase proteiner (APP'er).
- 4 der øges 1,5-10 folds ved systemisk inflammations respons.
- 2 der øges 10-100 folds ved systemisk inflammetions respons.
- 1,5-10 folds øgning:
1; Fibrinogener - involveret i koagulation og genereringen af fibrinopeptider.
2; Haptoglobulin - binder til jern-holdig haemoglobin, reducerer indholdet af jern og reducerer derved bakterie vækst da bakterier har brug for jern.
3; Komplement komponent C3 - kan kløves og generere C3a (aktiverer mast celler) og C3b (hjælper fagocytter med at genkende patogener).
4; Mannose-bindende protein (MBP) - binder mannose-holdige sukre på patogen overfladen og hjælper fagocytter med at genkende dem.

- 10-100 folds øgning:
1; Serum amyloid A (SAA) - Inhiberer feber og pladeformation, og genererer det negative feed-back loop ved inflammatorisk respons.
2; C-reaktiv protein (CRP) - bind fosforyl cholin på bakterie, svampe og parasit overfladen og på overfladen af inficerede celler. Den hjælper fagocytter med at genkende celler der skal fagocyteres.
Opsoniner.
- Funktion.
- Protein der binder til molekyler på overfladen af mikrober og til specifikke receptorer på fagocytter. Bindingen af opsonin-mikrobe til receptoren på fagocytten leder til fagocytose.
Interferoner.
- Intra- og ekstracellulær mekanisme.
- Funktion
- Interferoner aktiverer antiviralt-respons indeni cellen der producerer dem, eller sekreres og binder til receptorer på nærliggende celler.
- Inducerer beskyttelse mod viral infektion
Natural killer cells.
- Funktion
- Genkender celler inficeret med patogener og dræber dem. Hvis de stimuleres af IL-2 fra aktiverede makrofager, udskiller NK IFN gamma der aktiverer makrofager (positivt aktiveringsloop).
Antistof struktur.
- Overordnet.
- Domæner og hængsel regionen.
- Binding af antigen.
- Har 2 identiske store tunge kæder (H-chain), og 2 identiske små lette kæder (L-chain).
- De tunge og lette kæder flankeres af domæner med intrakæde disulfide bindinger. Hængsel regionen indeholder flere proliner der giver molekylet fleksibilitet.
- N-terminal domæner er ansvarlig for at binde antigen og C-terminalen udgør Fc regionen.
Immunoglobulin - IgG.
- Kvantitativ betydning.
- Funktion.
- Kvantitativt det helt dominerende immunoglobulin i serum, og derfor det vigtigste.
- Ses typisk efter flere udsættelser for det samme antigen (sekundært immunforsvar). De forskellige IgG-subklasser har forskellige egenskaber fx kan de aktivere komplementsystemet.
Immunoglobulin - IgM.
- Molekylære kendetegn
- Kvantitativ betydning.
- Funktion.
- Bygget op af 5 identiske subunits koblet sammen via S-S bindinger og forsynet med J-kæde. Har 10 bindingssteder (2 for hver subunit).
- Er komplementbindende og betragtes som en væsentlig barriere i det tidlige infektionsforløb, og kan påvises meget tidligt i forløbet.
- Har en tendens til at virke agglutinerende (kobler patogener til hindande og laver "klumper") overfor bakterier, virus og erythrocytter (blodceller).
Immunoglobulin - IgD.
- Kvantitativ betydning.
- Funktion
- Meget lavt indhold i serum da den ikke har nogen umiddelbar funktion her, og nedbrydes hurtigt af proteaser.
- Membranbundt IgD ses ofte sammen med IgM og/eller IgG og spiller en rolle i den ontogeniske (fra pre-B lymfocyt til B-lymfocyt) udvikling af B-lymfocytten.
Immunoglobulin - IgA.
- Monomer forms rolle.
- Dimær form (sekrering)
- Syntese.
- Funktion.
- Aggregeret IgA.
- Monomer form i serum spiller en væsentlig rolle i beskyttelsen mod patogener ved slimhinder.
- Afgivelse fra slimhinder er betinget af forekomsten af J-kæde og Sc.
- Syntese af IgA foregår lokalt.
- Virker neutraliserende på toksiner, forhindrer indtrængen ved blokering af adhesionsstrukturer på mikroorganismer.
- Aggregeret IgA kan aktivere den alternative komplementaktiveringsvej og bindes til neutrofile granulocytter.
Immunoglobulin - IgE.
- Konc.
- Konc. stigning
- Interaktion med celler.
- Allergiske sygdomme.
- Findes i meget lave koncentrationer.
- Koncentration stiger ved parasitiske sygdomme, ved visse immundefekter og ved nogle kroniske IgE allergiske tilstande.
- Kan binde til receptorer på mast celler, basofile granulocytter og på aktiverede eosinofile granulocytter via Fc-regionen.
- Har stor betydning ved allergiske sygdomme (Type I hypersensitivitet).
T-celle receptor struktur.
- Molekylær struktur.
- Domæner.
- Associering med CD3.
- Består af 4 glykoprotein kæder (2 alpha og 2 beta).
- V og C domæner ligner strukturelt V og C domæner i Ig.
- Alpha og Beta-kæderne er associeret med CD3 komplekset der initierer intracellulære signallerings pathways, når TCR genkender antigen.
HLA GENER !!!!
Skal lige laves..
MHC Klasse I og II.
- Klasse I opbygning
- Klasse II opbygning
- Alpha-kæde med 3 domæner, beta-kæde med 1 domæne.
- Alpha-kæde med 2 domæner, beta kæde med 2 domæner.
MHC gen diversitet og polymorfi.
- MHC klasse I gener (alleler) [kan udtrykke]
- MHC klasse II gener (alleler).
- Cis- og Trans associering MHC II
- HLA-A (323), HLA-B(727), HLA-C(209) [1-2]
- HLA-DPA og B (22+119), HLA-DQA og B (31+67), HLA-DRA og B (3+501) [3(DQ,DP,DR)-12(4DQ,4DR,4DP)]
- Paternal og maternale HLA gener associerer enten trans eller cis. HUSK; associeringen er med til at øge diversiteten sammen med alleler.
Interaktion mellem TCR og Antigen/MHC klasse I.
- TCR antigen bindingssted.
- Mekanisme.
- TCR antigenbindingsstedet af TCR udgøres af dele af Valpha og Vbeta kæden.
- En del af TCR bindingsstedet interagerer med det antigene peptid bundet i MHC molekyle kløften. Dele af TCR interagerer med MHC under bindingen.
MHC Klasse I antigen processerings pathway.
Endogent antigen degraderes i proteasomer og antigeniske peptider transporteres af TAP til RER hvor det associeres med klasse I molekylet der er ved at blive samlet. Klasse I molekylet der bærer det antigene peptid transporteres til celleoverfladen og præsenterer det antigene peptid.
MHC klasse II antigen processerings pathway.
-Exogent antigen optages ved endocytose.
Endosomet fusionerer med et lysosom og antigenet degraderes. Klasse II MHC syntetiseres i RER med den invariante kæde som associerende protein. Den endocytotiske vesikel afleverer nu de antigene peptider til et peptid loading kammer.
Det antigene fragment erstatter den invariante kæde på klasse II MHC molekylet og bliver bundet.
MHC molekylet transporteres til celle overfladen, hvor MHC præsenterer de antigene peptider.
T celle udvikling i thymus.
Celler når ind i thymus via små blodårer i den cortico-medullære junction. Herfra vandrer de til dt subcapsulære område af den ydre cortex, deler sig hurtigt for en tid og migrerer herefter ind i cortex, de udtrykker både CD4 og CD8. De forlader til sidste medulla som naive T-celler gennem blodårer ved den corico medullære junction. (billede mangler)
Ig og TCR gen rearrangering.
- Generelt.
- Proces.
- Hver T-celle og B-celle kan bruge ét V gen og ét J gen fra kimlag DNA.

PROCES - Vx joiner Jx under genarrangeringen.
1. DNA mellem Vx og Jx bugtes (loopes) og fjernes.
2. Al DNA mellem Vx og C i det rearrangerede ged transkriberes for at give det primære transkript.
3. Det primære transkript processeres for at give mRNA.
4. mRNA translateres til protein.

(FIG s 103 mangler, nødvendig??)
Allelisk eksklusion.
- Funktion.
- Mekanisme.
- Forhindrer at lymfocytter udvikler mere end én receptor antigen specificitet.
- Hvis maternalt Valpha afkodes korrekt, stoppes paternalt Valpha med at blive afkodet. Samme gælder for Vbeta.
CD4 Thjælper (Th) celler.
- Funktion ifh. til kroppens celler.
1. B-celler.
2. naive CD8 T celler.
3. Makrofager.
4. Neutrofiler.
- Er påkrævet i alle former for specifikke immun responser.
1. Påkrævet for B-celle differentiering til plasma celler.
2. I naive CD8 T-cellers udvikling til effektor Tc.
3. Påkrævet i aktiveringen af makrofager i en DTH (delayed typer hypersensitivity) respons.
4. Påkrævet i akkumulering af neutrofiler i den CD4 T-celle medierede inflammatoriske respons (innat + lokal).
(FIG MANGLER).
Th celle afhængig stimuli.
- Funktion
- Hvis antigenet ikke har nok epitoper er signalet B-cellen modtager for svagt, og CD4 T-celler giver ekstra signaler (cytokiner og celle-celle kontakt) til B-cellen for at promovere differentiering og proliferering.
Th celle uafhængig stimuli.
- Funktion
- Hvis antigenet har nok epitoper stimuleres B-cellen tilstrækkeligt og reagerer på antigenet. Denne stimuli involverer ofte IgM produktion (Pentameren).
Transport af antigener til milten og lymfeknuder...
MANGLER.
CD4 T-celle aktivering.
- Signalleringer der er påkrævet, og hvorfra de kommer.
- CD4 T-celler har brug for 2 signaler for at blive aktiverede;
1ste signal leveres af TCR der genkender AntiGen(AG)/Klasse II MHC komplekset.
2ndet signal (co-stimulus) leveres af den Antigen Præsenterende Celle (APC(dendritiske celle)), gennem bindingen af APC'ets CD80/CD86 på CD4 T-cellens CD28.
Immunologisk synapse.
- Hvad er det?
- Mekanisme.
- Specialiseret intercellulær kommunikationsstruktur mellem dendritcellen og CD4 T-cellen.
- TcR'er distribueres tilfældigt på CD4 T cellens overflade, og kommer i kontakt med AG/MHC II på APC dendritcellen. ICAM-1 på APC binder til LFA-1 på T-cellen og promoverer binding. CD4 binder samtidig på MHC II.
Binding + signal fra TcR/CD4 komplekset resulterer i konformationel reorganisering af molekylerne på cellemembranen, som former Supra-Molekylære Aktiverings Klynger (SMACer) med TcRer, associerer signallerings molekyler lokaliseret i den centrale region (c-SMAC) og LFA-1/ICAM-1 lokaliseret i periferien (p-SMAC) af synapsen. Andre molekyler, såsom CD28, lokaliseres også til c-SMAC for at yde yderligere signallering.

(FIGUR ! nødvendig ?)
Differentiering af CD4 T-celler til T hjælpe celler.
- Celle der præsenterer
- Mekanisme
- Dendritiske celler der præsenterer AG
1. Naive CD4 T-celler stimuleres af AG/MHC II kompleks.
2. Hvis co-stimulus også modtages udtrykkes receptorer for IL-2 (IL-2R) og IL-2 sekreres.
3. IL-2 sekrering fører til proliferering af de aktiverede CD4 T-celler.
4. CD4 T-celler differentierer til effektor T hjælper celler der, når de re-stimuleres af samme AG/MHC II, sekrerer cytokiner der påvirker funktion af andre celler.
Interaktion mellem B celle og Thjælper celle.
- Mekanisme.
- Interaktionssignal.
1. B celler binder AG via Ig, endocytoserer, samt processerer det og præsenterer det på MHC II.
2. Th genkender AG/MHC II og stimuleres til at sekrere cytokiner der signalerer B cellen.
3. Binding af CD154 (på Th) til CD40 (på B celle) leverer yderligere signaler der er essentielle for at B cellen kan skifte antistof klasse.

- Inducerbar co-stimulator (ICOS) binder til B7RP og fungerer som interaktionssignal.
Germinale centre.
- Vævsspecifikation.
- Primære begivenheder.
MANGLER.
Neutralisering ved hjælp af antistof.
- Mekanisme.
-Antistof binding til toksiner, molekyler på overfladen af vira/bakterier, forhindrer deres binding til cellulære receptorer.
Agglutination af mikrober v. antistof.
- Mekanisme og funktion.
- Antistof binder til antigener på bakterier hvilket forårsager klumpning, der inhiberer bakteriens evne til at forlade vævet den er i, samt gør den mere modtagelig for fagocytose.
Antistof som en opsonin.
- Mekanisme.
- Antistof binder til antigen på mikrobens overflade via antigen-bindingsstedet. Fagocytter der har FcR'er der binder til antistoffets Fc region, binder og antistof/mikrobe komplekset fagocyteres.
Fagocytose og drab
! Mangler
Den klassiske komplement pathway.
- Forudgående trin; Komplement fiksering
- Ig bindingsaffinitet.
- C1 komponenter
- Mekanisme.
- Komplement fiksering; For at aktivere pathwayen skal antistof binde til antigen på en solid overflade, så Fc delen på antistoffet kan ændre form og binde det første komplement komponent (C1).
- IgM har størst bindingsmulighed, men IgG1, IgG2 og IgG3 kan også bind C1.
- C1 består af 3 komponenter; C1q, C1r og C1s.

Mekanisme:
1. Minimum 2 af C1q's globulære hoveder skal binde til Fc for at C1 kan aktiveres. (NB; da IgG kun har ét Fc skal minimum 2 IgG'er være bundet til antigenet, tæt på hindanden.)
2. C1q undergår konformationelle ændringer, der resulterer i aktiveringen af C1r, der nu kløver sig selv til den mere aktive Cr*. C1r kløver nu C1s til C1sC1s**.
3. C1s* kløver C4 til C4a (ryger væk) og C4b kan binde til overfladen antistof/C1 komplekset er bundet til. Membranbundet C4b kan binde til C2 komponentet af komplementet. Når C2 er bundet til C4b kan det kløves til C2a og C2b af C1sC1s** (C2b ryger væk). C4bC2a forbliver bundet som et kompleks.
4. C3 er C4b2a's substrat, så binding af C3 til C4b2a fører til kløvning af C3 til C3a og C3b. Det meste af C3b binder til antistof bundet celle, og fungerer som en opsonin. Noget C3b binder til C4b2a* og bliver til C4b2a3b3b**.
5. C4b2a3b (C5 convertase), binder og kløver C5 til C5a og C5b (C5a ryger væk). C5b binder til celleoverfladen og fører til membran angrebs komplekser i de senere trin.
6. C5b har 2 minutter til at binde til C6 før det inaktiveres. C5b6 komplekset binder til C7 og C8 (former C5b678 komplekset) nogle af molekylerne i C7 og C8 undergår konformationelle ændringer, der resulterer i højt lipofile strukturer i C7 og C8. C7 og C8 indsættes i membranen, og C5b678 kan forme 10 Å porer i membranen hvilket fører til lysering.
7. Op til 16 C9 molekyler kan tilføjes ét C5b6789 kompleks, og dette nye kompleks former 100 Å porer i membranen.

OBS: huskeregel; bab<1b (b<1 betyder at ikke AL C3b binder)..
(FIG mangler !?)
Alternative, lektin og klassiske komplement pathway overblik.
- Undtagelser fra den klassiske.
- Figur over dem.
- Den alternative komplement pathway; C1, C4 og C2 er ikke en del af denne pathway.
- Lektin komplement pathway; binder Mannose Bindings Protein (MBP) mannose på overfladen af patogenet, herefter binder MBL-associeret serin protease (MASP) til MBP. Komplekset kløver C4 til C4a og C4b, og C2 til C2a og C2b på samme måde som C1s**.
Komplementær pathwayens frigivede komponenters funktion.
- Hvilke binder ikke.
- Funktion.
- Klassisk; aba<1a, alternative; C3aBaC3a, Lektin; C2b.
Funktion:
1. C3b er en opsonin der fremme fagocytose ved at binde til CR1 receptorer på fagocytter (fra overfladen af den patogene celle).
2. C5a spiller en rolle i inflammation (vasodilation + øget vaskulær permeabilitet), i kemotaxi af neutrofiler, monocytter og eosinofiler, og i aktiveringen af neutrofiler samt mast celler.
3. C3a+C4a spiller en rolle i aktiveringen af mast celler.
(Kombi fig af den ovenover + den side 182?)
Immun kompleks opløsning og rydning.
- Funktion.
- Mekanisme(r).
- Antistof der binder til et opløseligt antigen kan ende ud i et uopløselige Antigen-Antistof kompleks der kan aflejre i kapillærer. Komplementær systemet har den rolle at forhindre dette, og gør det på 2 måder.

Mekanisme(r):
1. C3b kan interagere med antigen-antistof komplekset og begrænse struktur samt størrelse.
2. Antigen-antistof komplekser med bundet C3b kan bind til CR1 på erythrocytter, transporteres til leveren eller nyren, hvor makrofager fagocyterer antistof-antigen komplekset efter disassociering af erythrocytten (sker gennem makrofag binding til Fc).
(FIG mangler!)
Regulering af komplementer.
- Funktion.
a) Forhindring af C3 convertase formation.
b) Henfald af C3 convertase.
c) Forhindring af MAC formation.
- Regulering er nødvendig for at undgå skader på celler og væv.
a) Klassisk; C4bBP, CR1 og MBP (membran co-factor protein), kan binde til C4b, dette forhindrer binding af C2a, og C4b2a (C3 convertase) kan ikke laves.
Alternative; Faktor H, CR1 og MCP binder til C3b, forhindrer derved binding af Faktor B, og dannelsen af C4b2a + C3bBb (C3 convertaser). Faktor I kløver C4b og C3b irreversibelt (forhindrer akkumulering).
b) Decay accelerating faktor (DAF) disassocierer C2a fra C4b2a eller Bb fra C3bBb. Faktor I kløver C4b og C3b (forhindrer akkumulering).
c) S-protein stopper tilføjelsen af C8 til C5b67 og CD59 stopper tilføjelsen af C9 til C5b678.

(FIG s. 185 !?)
Samarbejde mellem antistof og komplement systemet - De essentielle funktioner.
- Synergi.
- Amplificering.
- Synergi mellem antistof og komplementsystemet fører til opsonisering (den vigtigste funktion).
- Relativt små mængde antistof/antigen kompleks kan aktivere mange komplement molekyler.
Antistof-afhængig celle-medieret cytotoksisitet (ADCC).
- Rolle (kun beskrevet in vitro).
a) Værtscelle drab.
b) Drab af parasitiske orme.
- Leder til drab af almindelige samt besværlige patogene, som helminthes og intracellulært dvælende patogener (Vira primært).
a) Værtsceller med antigen udtrykt på overflade, binder antistof og dræberceller (makrofag + NK med FcR'er) binder til cellen og dræber den. Drabet er ekstracellulært men ikke ved fagocytose da værtscellen ofte er for stor.
b) Eosinofiler (m. FcR'er for IgE og IgG) binder til orme med antistoffer på overfladen. Eosinofilen afgiver toksiske stoffer (specielt major basic protein, peroxidase og eosinofilt kationisk protein) hvilket dræber ormen.

(FIG!?)
CD8 cytotoksiske T-celler (Tc).
- Funktion og mekanisme.
- Vigtige i intracellulære infektioner da de genkender peptider præsenteret af klasse I MHC. Tc genkender det patogene peptid og sender dødssignaler til cellen (enten via Fas-ligand eller ved degranulering af Tc granuler indeholdende perforin og granzymer), der begår apoptose.
(Tegn figur s 198 op!?)
Delayed-type hypersensitivity (DTH) og aktivering af makrofager.
- Funktion.
- Mål.
Mekanisme:
- DTH respons genereres ofte mod patogener der lever indeni makrofager (men kan også målrette andre).
- Mål;
1. Rekruttere monocytter til infektionsstedet.
2. Holde monocytter og vævsmakrofager ved infektionsstedet.
3. Aktiverer monocytterne og makrofagerne til at dræbe intracellulære organismer.

Mekanisme:
1. Antigen i vævet kommer ind i den affektive lymfatiske kar og transporteres til lymfeknuden.
2. Dendritiske celler præsenterer antigenet til CD4 T celler, der stimuleres til at blive Th. Th forlader blodkar ved inflammatoriske steder og kommer ind i vævet.
3. Th genkender antigenet der præsenteres på monocytter i associering med klasse II MHC og frigiver TNFalpha, der øger rekrutteringen af monocytter og Th fra blodet ved at påvirke endotelet.
Th celler sekrerer også TNFgamma og IL-2 der sammen med TNF aktiverer vævsmakrofager og gør monocytter mere effektive i deres drab af intracellulære antigener.
(FIG s 202 ??)
Migrerin af Th.
- Kutant antigen.
- Mucosalt antigen.
- Kutant;
1. Antigen optages i den drænende kutane lymfeknude hvor CD4 T celler stimuleres til at udtrykke bindingsmolekylet CLA (Kutant Lymfocyt-aktiverings Antigen).
2. CLA binder til E-selektin der udtrykkes på kutane endotel celler når disse responderer på inflammatoriske mediatorer, herved guides Th tilbage til det kutane sted.

- Mucosalt antigen;
1. Antigenet optages i mucosale lymfeknuder, hvor CD4 T celler stimuleres til at udtrykke bindingsmolekylerne L-selektin og LPAM-1.
2. L-selektin og LPAM-1 binder til MadCAM-1 udtrykt på mucosalt endotel, og guider Th'et til det mucosale sted.
Amplifikations sløjfe der sker i DTH sites.
1. Th celler sekrerer cytokiner der aktiverer makrofager eller monocytter.
2. Makrofager og monocytter responderer ved at opregulere klasse II MHC.
3. Dette muliggør at makrofagerne kan yde mere stimulering til flere Th, der sekrerer cytokiner efter stimulering.
4. Dette resulterer i aktiverede makrofager og får monocytter til at differentiere til aktiverede makrofager, der nu kna dræbe patogener.
Granula formation (vedblivende aktivitet af Th)
MAngler....
Øgning af antigen specifikke B celler.
- Funktion.
- Mekanisme.
- Ved første infektion er der relativt få B-celler med antigen-specifikke overflade Ig'er.

Mekanisme;
1. Antigenspecifikke B celler stimuleres til at proliferere.
2. Efter et par runders proliferering differentierer nogle B celler til plasma celler og sekrerer IgM.
3. Andre B celler bliver ved med at proliferere og nogle differentierer til IgG plasma celler mens andre bliver til huske B celler.
4. Hvis det samme antigen bliver mødt prolifererer antigen specifikke huske B celler og differentierer til plasma celler der giver et hurtigere og større sekundært IgG respons
Huske T-celle formation.
- Sker under hvilken respons?
- Funktion og mekanisme.
- Generering af huske T-celler sker under det primære respons.
- Ved første infektion er der en stigning i antallet af T-celler (både CD4 og CD8). En stor del vil gå til grunde men nogle vil være tilbage efter infektion og bliver til huske T-celler. Huske T-celle respons er hurtigere og større end almindelig T-celle respons.
(FIG?)
Monoclonale antistoffer
Nødvendig??
Genkendelse i immunsystemet.
- I det innate.
- I det specifikke.
- Bruger Pattern Recognition Receptorer (PRR'er) til at genkende mikrobielle produkter (Patogen-Associerede Molekylære Patterns (PAMP'er)).
- B-celler bruger antigen-specifikke antistoffer og T-celler bruger TCR for at genkende antigen-peptider associeret med MHC på B-cellen.
Tolerance i udviklende B-celler.
- Mekanisme.
- Umodne B celler der udtrykker IgM, men ikke IgD, er modtagelige for tolerance induktion. Induktion af antigen fører til;
1. Proliferering og differentiering hvis B-celle binder fremmedt antigen.
2. B celler gøres anergiske hvis deres IgM binder opløseligt selv-antigen.
3. Dør ved apoptose hvis membran IgM binder celle-bundet selv-antigen i benmarven.
B celle tolerance gennem mangel på T celle hjælp.
- Med.
- Uden.
- B celle specifik for fremmedt antigen genkender antigenet, processerer det, og præsenterer det for T cellen. Th genkender fremmedt antigen og hjælper B celle med at blive til en plasma celle.
- B celle specifik for selv antigen gennemgår de samme trin men Th genkender ikke selv-antigen og B cellen dør nu af apoptose.
(FIG?)
Positiv og negativ selektion af thymocytter i apoptose.
1. Positiv.
2. Negativ.
1. Udviklende thymocytter der udtrykker TCR møder kortikale epitelceller der udtrykker klasse I og II selv-MHC. Thymocytter der binder selv-MHC med TCR får et overlevelsessignal, dem der ikke kan binde selv-MHC dør ved apoptose da disse ikke får et overlevelses signal.
2. Thymocytter møder dendritiske celler, omkring den cortico-medullære junction, der udtrykker selv-antigene peptider på deres klasse I og II MHC. Thymocytter der binder MHC/selv-antigen peptidet med høj affinitet stimuleres til at dø/gennemgå klonal deletion (Treg). Thymocytter der ikke er specifikke for MHC/selv-antigen forlader thymus som CD4 eller CD8 T celler med specificitet for fremmede antigener i association med selv-MHC. (kombiner thymus figurer først!)
Inducering af anergi i periferere T celler.
- Signalering nødvendig.
1. Aktivering af T celle.
2. Inducering af anergi i T celle.
- T celler har brug for 2 signaler for at blive aktiveret.
1. Signal fra TCRs binding til Antigen/MHC og co-stimulus ydet af den antigen-præsenterende celle.
2. Hvis T-cellen ikke modtager co-stimulus bliver den anergisk og kan ikke respondere på et efterfølgende møde med det samme antigen, selv hvis det møder co-stimulus.
Autoimmune sygdommes immunologiske egenskaber.
- Serum auto-antistoffer
- Aflejring af antistof og komplement i vævet.
- Infiltration af celler i det påvirkede væv.
- Kan detekteres ved immunoflourescens eller immunohistokemisk teknikker.
- Autoanti

(Fortsæt)
Autoimmune sygdomme forårsaget af autoantistoffers mekanismer.
- Komplement-medieret lysering.
- Opsonisering.
- Inhibering af receptor funktion.
- Stimulering af receptorer.
- Blokering af biologisk funktion.
- Aflejring af immunkomplekser.
- Autoantistof binder til røde blodlegemer, dette kan resultere i komplement fiksering og lysering af røde blodlegemer. Dette leder til anæmi.
- Autoantistof kan binde til platelets og promoverer opsonisering af fagocytter i leveren der leder til platelet mangel og blødningsproblemer (Thrombocytpenia).
- Autoantistof binder til receptor og forhindrer binding af receptor stof, eller kan forårsage internalisering af receptoren og derved sænke aktivitet. I myasthenia gravis rammes acetyl cholin receptoren og fører til muskelsvækkelse.
- Nogle gange stimulerer autoantistof den receptor den er i mod, i stedet for at blokere den. Sker i Graves' sygdom hvor autoantistof mod thyroid-stimulerende hormon stimulerer thyroid epitel celler, istedet for at blokere dem. Resulterer i hyper-tyroidisme.
- Nogle autoantistoffer blokerer funktionen af andre molekyler and receptorer. Perniciøs anæmi er et resultat af at autoantistoffer binder til intrinsic factor. Dette forhindrer binding af B12 og derved af absorption af denne fra tarmen hvilket leder til mangel på røde blodceller.
- I, fx SLE, bliver immunkomplekser ikke ryddet fra blodet, og aflejres derfor forskellige steder fx i nyrer, hud og led. Immunkomplekserne fikserer komplement, hvilket leder til et inflammatorisk respons og skadet væv på det påvirkede sted.

(FIG. side 259-261 (DO IT!!))
Polymorfismer i gener og deres produktpåvirkning.
- Strukturel polymorfi.
- Non-strukturel polymorfi.
- Sker i den gen kodende del for proteinet og kan resultere i forskellige former for proteinet. Dette kan føre til ændring i proteinets biologiske aktivitet, fx lavere eller højere affinitet for receptor (eller i receptoren).
- Sker i den ikke genkodende del (fx promoter regionen) og fører ikke til strukturelle ændringer men kan føre til lavere eller højere mængde der produceres.
Inducering af autoantistof produktion.
- Induceret af B celle mitogener.
- Induceret ved kryds-reaktive epitoper:
1. Uden T celle hjælp.
2. Med T celle hjælp.
- B celle mitogener stimulerer B celle proliferering og differentiering til plasmaceller, uanset B cellens antigen specificitet. Dette fører til produktionen af autoantistof samt fremmedt antigen specifikt antistof.
- Autoreaktive B celler med specificitet for B celle epitoper kan binde selv-protein epitopen, processere den og præsentere selv-T celle epitopen det på klasse II MHC.
1. Da der ikke er CD4 T celler med specificitet for selv-epitopet får B cellen ikke hjælp og inaktiveres.
2. Hvis et patogent protein har samme B celle epitop som selv-B cellen og samtidigt har et ikke selv-T celle epitop, kan denne bindes af CD4 T celler (da den "kun" hæmmes i at binde til selv-T celle epitoper, og ikke selv-B celle epitoper). Nu bliver B cellen aktiveret og vil producere antistoffer mod B celler (selv-epitoper).
Kryds-reaktive T celle epitoper.
- Aktivering af autoreaktive T celler.
- Sker hvis patogenets epitop ligner selv-T celle epitopet. Når T cellen genkender patogenets epitop vil dens huske T celler reagere på selv-epitoper grundet ligheden.
(FIG ?)
Vævsskade-aktivering af autoreaktive T celler.
- Resultaterer i hvad?
- Vævsskade kan resultere i frigivelsen af selv-antigener der optages og processeres af dendritiske celler. Disse selv-antigener stimulerer autoreaktive T celler.
(FIG?)
Det allergiske respons.
- Mekanisme (trin1-6)
1. Ved første eksponering for antigenet stimuleres CD4 T celler der er specifikke for antigenet, og disse T celler bliver til Th2 celler;
2. Disse hjælper B celler med at differentiere sig til plasma celler der sekrerer allergen-specifik IgE.
3. IgE binder til FcE(psilon)R på mast cellernes og basofilernes overflade.
4. Efterfølgende eksponering til allergenet vil resultere i at allergenet binder sig til IgE på mast cellerne. Dette forårsager "cross-linking" af FcE(psilon)R'erne, og resulterer i aktivering af mast cellerne.
5. Umiddelbare respons er mast celle degranulering med frigivelse af mast cellens granule indhold (præ-formerede mediatorer så som histamin).
6. Den aktiverede mastcelle begynder at syntetisere nye mediatorer (leukotriener, prostaglandiner og cytokiner (TNFa(lpha))).
Sen fase reaktion (allergener).
- Hvornår sker det?
- Mekanisme.
- Få timer efter allergen eksponering.
- Mekanisme;
1. TNFa(lpha), skreret af mast celler, aktiverer lokale endotel celler.
2. Opreguleret akspression af adhesin molekyler der promoverer migreringen af eosinofiler, basofiler, neutrofiler og T celler.
3. Celler aktiveres og giver sen fase inflammatorisk respons; Blokering af luftveje pga. eksudat (asthma), rødlig hævelse pga. øget vasodilation + ophobning af celler (hudallergi).
Desensitisering v. allergi (type II hypersensitivitet)
- Type II hypersensitivitet årsag og syndromer involveret.
- Procedure.
- Mekanisme.
- Involverer produktionen af IgE/IgG antistoffer der reagerer med antigener på celler eller væv. 3 store syndromer er involveret; blod transfusions reaktioner, haemolytisk sygdom af nyfødt, og medicin-induceret hypersensitivitet.
- Små mængder allergen, lille nok til ikke at fremprovokere immunrespons, gives til personen af flere omgange.
- Dette stimulerer produktionen af allergen specifik IgG. Hvis personen herefter udsættes for allergenet i store mængder, binder IgG til det og forhindrer allergenets binding til IgE på mast cellerne.
Medicin-induceret hypersensitivitet (type II hypersensitivitet)
- Mekanisme.
- Medikamenter kan binde på overfladen af celler (fx røde blodlegemer). Der laves nu nye antigeniske epitoper der stimulerer antistof formering.
Antistoffet binder sig til medikamentet på celleoverfladen, og resulterer i komplement aktivering og lysering eller opsonisering af cellen (FIG 291)
Type III Hypersensitivitet.
- Årsag.
- Mekanisme.
- Type III hypersensitivitet reaktioner forårsages af antistof-antigen immunkomplekser. Kan være lokale eller sysemiske.
- Mekanisme;
1. Ab-Ag komplekser deponeres på små blodåres vægge.
2. Aktiverer komplement.
3. C3a og C5a aktiverer basofiler.
4. Basofiler frigiver vasoaktive aminer (histamin o.a.)
5. Vasoaktive aminer forårsager vasodilation og øget vaskular permeabilitet.
6. Dette blotter basal membranen, hvilket tillader binding af platelet. Dette fører til aktivering og formering af microthrombi.
7. C3a og C5a aktiverer neutrofiler.
8. Neutrofiler sekrerer degraderende enzymer, hvilket forårsager skade på basal membranen.
Hvis respons vedvarer, indtræder de inflammatoriske mediatorer i vævet hvor de aktiverer mast celler, hvilket initierer et inflammatorisk respons.
HIV partikel.
- Type virus og gen model.
- Indre lag (capsidet).
- Ydre lag.
- Retrovirus der har 2 enkelt-strengede RNA molekyler der er associeret med revers transkriptase, integrase og polymerase enzymer.
- Omkring dette er nucleocapsiden der består af p24 protein (indre del) og p17 protein (ydre del).
- Ydre lag af virus består af et lipid lag fra værtscellen, hvori det virale gp41 kappe protein er. Kappe proteinet er associeret med et molekyle fra gp120 der også er et kappe protein.
HIV livscyklus.
- Mekanisme (7 trin).
1. Virus binder til CD4 + ve celler gennem gp120's binding til CD4, og interaktioner mellem virus og kemokine receptorer.
2. Nukleocapsiden trænger ind i cellen hvor den udfolder derved frigiver den viralt RNA, der revers-transkriberes til dobbelt-strenget DNA.
3. Viralt DNA integreres i værtsgenomet hvor den ligger dormant som provirus.
4. Efter celle aktivering står viralt DNA for transkription af viralt RNA.
5. Virale proteiner translateres fra RNA.
6. De virale proteiner og enkelt strengede viralt RNA samles og former nye virale partikler.
7. Virus fremspirer fra cellen, opsamler noget af cellemembranen og færdiggør virale partikler der kan inficere andre celler.
Udvikling af AIDS.
- Mekanisme
- Efter infektion fjerner anti-HIV antistof og Tc'er det meste af virus og sygdommen indtræder den latente fase. Efter en variable tidsperiode er der fald i CD4 T-celle funktion. Dette fører til fejl i viruskontrol og udvikling af AIDS.
CD4 T-celle drab.
A) Ved HIV.
B) Ved HIV antigener.
C) HIV antigen bærende.
D) HIV peptid præsentation.
A) HIV kan føre til direkte lysering af CD4 T-cellen.
B) Inficerede celler der bærer HIV antigener kan dræbes ved antistof og komplement-systemet.
C) Inficerede, HIV antigen bærende celler kan dræbes ved antistof-afhængig celle-medieret cytotoksicitet.
D) HIV-inficerede celler præsenterer HIV-peptider på deres klasse I MHC og kan dræbes af CD8 Tc'er.
Anti-HIV medikamenter.
- CCR blockers.
- RT inhibatorer.
- Integrase inhibatorer.
- Protease inhibatorer.
- Blokerer bindingen af gp120 til CCR5.
- Inhiberer revers transkription.
- Inhiberer integreringen af viral DNA ind i værtsgenomet.
- Inhiberer HIV protease.
RT og Protease inhibatorers virkning.
a) RT inhibatorer.
b) Protease inhibatorer.
a) Revers transkriptase inhibatorer skrider ind i den virale cDNA syntese fra viral RNA.
b) Protease inhibatorer inhiberer kløvningen af virale polyproteiner til virale proteiner. Uden virale proteiner kan replikation ikke ske.
Immun respons på fremmedt MHC.
- Fremmedt klasse I.
- Fremmedt klasse II.
- Fremmedt klasse I MHC på transplantater stimulerer stærk antistof og CD8 Tc respons.
- Fremmedt klasse II MHC stimulerer CD4 T celler og kan hjælpe i genereringen af B celler og Tc'er mod klasse I MHC eller kan promoverer Delayed-Type-Hypersensitivity respons indeni transplantatet. Disse MHC'er kan også stimulere B celler, der resulterer i formation af antistof mod klasse II MHC.
Trin for at forhindre transplantat afstødning.
4 trin.
- For at forhindre hyper-akut afstødning forårsaget af allerede eksisterende antistof, gennemgås følgende trin:
1.Modtager og donor blod matches for blodtype.
2. Serum fra modtager inkuberes med hvide blodlegemer fra donor ved tilstedeværelsen af komplement (kryds-matching). (FORTSÆT)
Tumor antigener.
a) Ikke muteret - Mekanisme.
b) Muteret tumor celle gen - Mekanisme
b) Mutation i et tumor celle gen kan lede til en anden form for protein. Dette genkendes som fremmedt af immunsystemet.
Mekanisme:
1. Overflade proteiner kan stimulere antistof produktion.
2. Intracellulære proteiner kan præsenteres af klasse I MHC og stimulere CD8 T celle respons.
3. Proteiner der tages op af dendritiske celler kan processeres og præsenteres af klasse II MHC for at stimulere CD4 T celler der yder hjælp til antistof og CD8 T celle respons.
(FIG?)
Anti-tumor terapi med antistoffer.
- Mekanisme(r)
- Anti-tumor celle antistoffer kan binde til tumorcellen og
1. fiksere komplement der resulterer i celle lysering
2. promovere ADCC (?)
3. Radioaktive isotoper eller toksiner(4) kan konjugeres til anti-tumor antistoffet der nu specifikt målretter radioaktivitet eller toksin til tumor cellen.
(FIG?)
Forskel på det innate og det adaptive immunforsvar.
- Innat; medfødt, naturligt og uspecifikt! Bygger på pattern recognition molekyler med bred specificitet.
- Adaptivt; Specifikt, erhvervet! Tilpasset og bygger på molekyler (antistoffer og T celle receptorer) med høj grad af specificitet.
Kommunikation mellem celler: Cytokiner/Kemokiner.
- Funktioner
- Består af?
- Signal proteiner der har en hormon, parakrin eller autokrin funktion.
- Består af interleukiner (IL-1 til IL-12), Interferoner (IFN-alpha, beta og gamma), Tumor necrosis factor (TNF-alpha), Colony stimulating factors (G-CSF, GM-CSF), kemokiner (MCP og eotaxin), Growth factors (TGF og IGF). DE KRÆVER ALLE EN RECEPTOR FOR AT VIRKE!
Kardinal tegn for inflammation.
5 tegn.
- Selve ordet inflammation; In flame (rød, hed, smerte)
1. Tumor (hævelse)
2. Rubor (rødme grundet øget blod gennemstrøm).
3. Dolor (smerte grundet hævelse der presser på nerver).
4. Calor (varme, grundet øget blod gennemstrømning).
5. Tab af funktion.
Fordeling af MHC I og MHC II
Afgørelse af om T celle bliver CD4 eller CD8.
Thymocytten øverst kan interagere med både Klasse I og Klasse II MHC, hvis den modtager et langt og højt signal = CD4+

Thymocytten nederst har en lavere affinitet for Klasse I og Klasse II MHC og hvis denne modtager et kort signal = CD8+
Organisering og funktion af lymfoide organer.
- Primære lymfoide organer.
- Sekundære lymfoide organer.
- Primære lymfoide organer står for differentiering af hematopoetiske stamceller til T celler (thymus) og B celler (ben marv) og uddannelsen af disse.

- Sekundære lymfoide organer står for immun respons når antigener befinder sig i den målrettede væske. Kapselerede organer er lymfeknuden (antigener i væv), milten (antigener i blod), ikke-kapselerede organer er MALT (?) (antigener ved mucosale overflader).
FIG ppt 3 slide 52.