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24ª Reunião - Síndrome de lise tumoral

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SÍNDROME DE LISE TUMORAL
Síndrome multissistêmica por ação da tóxica de conteúdos intracelulares liberadas em decorrência da necrose maciça de células neoplasicas
Fisiopatologia
Celulas neoplasicas são ricas em purinas e sua metabolização produz ácido úrico
- Se concentra no túbulo renal, se precipitando na forma de cristais de urato, causando lesão direta e compressão

• Lise de células tumorais → liberação de componentes intracelulares (por exemplo, K +, PO43-, ácidos nucleicos) na corrente sanguínea
• ↑ Ácido nucléico → conversão em ácido úrico → hiperuricemia → nefropatia de urato e risco de lesão renal aguda
• ↓ Ca2 + secundário à ligação PO43- → hipocalcemia
→ excitabilidade neuronal → risco de convulsões
• Hiperfosfatemia: PO43- liga Ca2 + e forma fosfato de cálcio
cristais que obstruem os túbulos renais → lesão renal aguda
• Hipercalemia: alterações no potencial de membrana em repouso → risco de arritmias cardíacas
IRA → NTA
↑ Potássio, LDH, fosfato, lactato, ácido úrico,
↓ Ca
Características clínicas
Os sinais e sintomas estão intimamente relacionados ao grau de anormalidades eletrolíticas e lesão renal aguda.
→ Insuficiência renal: edema, letargia, oligúria
→ Hipercalemia: arritmias cardíacas; , náuseas, vômitos e diarreia
→ Hipocalcemia: tetania, cãibras musculares, convulsões
Causas:
- Químio/radioterapia de neoplasias linfoproliferativas agudas (alto turn over)
- Espontânea (neoplasia linfoproliferativas + agressivas. Ex: LLA, Burkitt - crianças)
• Tratamento leucemias crónicas;
• Fármacos - corticoides, fludarabina, tamoxifeno e rituximab. Ocorre ≤5 dias após inicio da QT;
• Raro: tratamento tumores sólidos ou necrose espontânea.
...
DIAGNÓSTICO
Considere síndrome de lise tumoral em qualquer paciente com neoplasias hematológicas e hiperleucocitose que tem desequilíbrios eletrolíticos, insuficiência renal ou terapia citotóxica recentemente iniciada (1 - 2 dias após início QT/RT).
exames de rotina
↑ Creatinina: pode indicar IRA
↑ K +
↓ Ca2 +
Contagem de leucócitos: frequentemente ≥ 50.000-100.000/mm3
Possivelmente ↓ hemoglobina e ↓ plaquetas

Urinálise: presença de cristais de ácido úrico (pode haver ou não)
ECG: para detectar arritmias cardíacas devido a anormalidades eletrolíticas

Outros marcadores importantes de lise celular
↑ LDH
↑ Fosfato (PO43-)
↑ Ácido úrico
CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO CAIRO-BISHOP
Laboratorial
Presença de ≥ 2 dos seguintes em torno do período de início do tratamento (incluindo 3 dias antes e 7 dias depois):
• K + > 6,0 mEq / L ou aumento de 25% da linha de base
• PO43- > 4,5 mg / dL (1,45 mmol / L) ou aumento de 25% da linha de base
• Ácido úrico > 8,0 mg / dL (476 micromoles / L) ou aumento de 25% da linha de base
• Cálcio corrigido < 7,0 mg / dL (1,75 mmol / L) ou Ca2 + ionizado <4,5 mg / dL (1,12 mmol / L) ou diminuição de 25% da linha de base

Clínico:
Presença de critérios laboratoriais mais ≥ 1 dos seguintes:
• Níveis de creatinina ≥ 1,5 × o intervalo de referência superior
• Convulsões
• Arritmia cardíaca
Gestão do paciente com Síndrome de Lise Tumoral
Identificar pacientes com SLT estabelecida e aqueles em alto risco (por exemplo, malignidade hematológica, quimioterapia)
Inicie a fluidoterapia intensiva, redução do ácido úrico e correção dos desequilíbrios eletrolíticos.
Considere notificar a UTI, a nefrologia e a oncologia o quanto antes.
Gerenciamento de fluidos
A hidratação é a base da profilaxia e do tratamento da SLT.
Pacientes de baixo risco: hidratação oral, monitorar o equilíbrio de fluidos, considerar hidratação IV
Pacientes intermediários e de alto risco, ou TLS estabelecida: hidratação IV agressiva
Hiperidratação com cristaloides isotônicos (NaCl 0,9%)
Fechar monitoramento para sobrecarga de fluido
Produção de urina alvo: ≥ 2 mL / kg / hora
Para manter o débito urinário adequado, considere a administração de diuréticos de alça (furosemida) assim que o paciente estiver hidratado.

Desequilíbrios eletrolíticos
Monitore os eletrólitos regularmente, pois eles também podem ser afetados pela fluidoterapia.
Hipercalemia: monitoramento cardíaco e terapia padrão para hipercalemia se K + ≥ 6 mEq / L (Gluconato de cálcio / β2-agonista inalatório / Bic. Sódio 8,4% / Insulina regular + soro glicosado 50%)
Hiperfosfatemia: hidratação e possivelmente ligantes de fosfato orais, Hidróxido de alumínio (quelante do fósforo)
Hipocalcemia: trate apenas se for sintomático e dê a menor dose de cálcio para aliviar os sintomas (Gluconato de cálcio)
Hiperuricemia
Alopurinol: Indicado como profilaxia em pacientes de risco baixo a intermediário. Nenhum benefício adicional em combinação com rasburicase
Rasburicase: uricase recombinante que catalisa a degradação do ácido úrico em alantoína

Indicações e dosagem
Tratamento de SLT estabelecida: infusão de rasburicase.
Profilaxia para pacientes de risco intermediário a alto: infusão de rasburicase OU rasburicase em dose única fixa
Contra-indicações: deficiência de G6PD, que pode precipitar anemia hemolítica
Alcalinização urinária: não mais recomendada rotineiramente
→ A hidratação é a medida preventiva mais eficaz.

→ Evite drogas nefrotóxicas (ex.: AINEs) e fluidos com potássio adicionado devido ao risco de hipercalemia.

→ Rasburicase é indicado para pacientes com SLT estabelecida ou aqueles com risco intermediário a alto de SLT.

→ A terapia de reposição renal é indicada se as seguintes complicações forem intratáveis: sobrecarga de fluidos, desequilíbrios eletrolíticos ou hiperuricemia.

Febuxostat: Nova droga, usada se alopurinol não tolerado e rasburicase não disponível ou contraindicada;Potente inibidor seletivo da xantina oxidase.
Prevenção conforme risco:
1. Risco desprezível: não é necessário monitorar;
2. Risco baixo: exames diários, hidratação endovenosa, alopurinol;
3. Risco moderado: exames a cada 12 horas, hidratação endovenosa, alopurinol ou rasburicase, internar paciente;
4. Risco alto: exames a cada 8 horas, hidratação endovenosa, rasburicase (se disponível) ou alopurinol, internar paciente, monitorização cardíaca.
Se necessário Diálise!!!
Alcalinização urinária proscrita!!!
Precipitação tubular Fosfato de Cálcio
Prevenção: antes da QT, deve-se:
• Avaliar risco - ↑se hiperuricemia de base, LDH >1500U/L (indica elevada carga tumoral) e má função renal basal;
• Medidas - hidratação agressiva, alopurinol e alcalinizar urina (aumenta solubilidade acido úrico; contraindicada se hiperfosfatemia pois diminui solubilidade do fosfato de Ca2+).
CHECKLIST
Gerenciamento agudo para SLT estabelecida
→ Monitoramento cardíaco contínuo
→ Consulte UTI e oncologia.
→ Comece uma hidratação vigorosa com cristaloides isotônicos IV.
→ Trate os desequilíbrios eletrolíticos: hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia.
→ Dê rasburicase, a menos que seja contra-indicado.
→ Pare de medicamentos nefrotóxicos (por exemplo, AINEs).
→ Solicite eletrólitos frequentes, função renal e marcadores de lise celular.
→ Monitore a produção de urina a cada hora e o equilíbrio de fluidos com freqüência.
→ Consulte a nefrologia para hemodiálise se houver hipercalemia intratável, hiperuricemia ou sobrecarga de fluidos.
...
...
...
1. Qual dos seguintes pacientes apresenta maior risco para a síndrome de lise tumoral?
a) 3 anos F com LLA pré-B, WBC (white blood cells) de 150K
b) 2 anos M com LMA, WBC de 55K
c) 12 anos F com leucemia de células T e WBC de 80K
d) 16 anos M com linfoma de Burkitt volumoso
1. D- Pacientes com Linfoma de Burkitt (volumoso ou estágio avançado) têm maior risco de síndrome de lise tumoral. Cada uma das outras opções de resposta representam pacientes com alto risco de síndrome de lise tumoral, seja devido à carga tumoral (ALL WBC 150K) ou tipo de leucemia (leucemia de células T).
2. Qual é uma complicação potencial da terapia com fluidos alcalinizantes para a síndrome de lise tumoral?
a) Um alto pH urinário pode levar à cristalização de ácido úrico e nefropatia
b) Um alto pH urinário pode levar à cristalização de fosfato de cálcio e nefropatia
c) Um alto pH sérico pode levar à hipercalemia
d) Um alto pH sérico interfere na capacidade da Rasburicase funcionar
2. B- alcalinização da urina usando terapia com bicarbonato de sódio para atingir pH urinário> 6,5 tem sido usada para prevenir nefropatia de urato (como ácido úrico precipita em pH urinário baixo). No entanto, um pH urinário alto também favorece a cristalização de fosfato de cálcio e a nefropatia. Portanto, com o aumento do uso de rasburicase para controlar os níveis de ácido úrico, a alcalinização da urina é usada com menos frequência.
Um homem de 51 anos está sendo seguido no hospital após receber quimioterapia para leucemia mieloide aguda há 1 dia. A função renal era normal no início do tratamento, que consistia em solução salina normal a uma taxa de 200 mL /h e rasburicase no dia da quimioterapia. Ele não relata sintomas, exceto cansaço e náuseas. Ele não tem falta de ar ou febre. Ao exame físico, o paciente está afebril. A pressão arterial é de 122/70 mm Hg, a frequência de pulso é de 72 / min e a frequência respiratória é de 12 / min. O IMC é 25. Alguns hematomas são observados na pele. Não há distensão venosa jugular. A frequência cardíaca está regular. Os pulmões estão limpos para ausculta. Não há edema.
A produção de urina está em torno de 50 mL / h.
Estudos de laboratório:
Qual das alternativas a seguir é a próxima etapa mais apropriada no gerenciamento?
A. Adicione bicarbonato de sódio ao fluido intravenoso na taxa atual
B. Adicionar sulfonato de poliestireno de sódio
C. Aumentar a taxa de solução salina intravenosa
D. Substituir alopurinol por rasburicase
A resposta correta é C: Aumente a taxa de solução salina intravenosa.
Um aumento na taxa de solução salina intravenosa é apropriado. Este paciente com leucemia mieloide aguda recebeu quimioterapia há 1 dia e está em risco de síndrome de lise tumoral. As manifestações incluem lesão renal aguda e arritmias resultantes da liberação de potássio, fósforo e ácido úrico das células. A morte celular pode ser espontânea com doenças malignas altamente proliferativas, mas é mais comumente induzida por quimioterapia. Pacientes com síndrome de lise tumoral não tratada apresentam hipercalemia, hiperuricemia e hiperfosfatemia. O tratamento ideal para prevenir a síndrome de lise tumoral são fluidos intravenosos para promover um fluxo de urina mais rápido. A meta de taxa de fluidos intravenosos é de até 3000 mL / m2 / d, cerca de 6 L / d neste paciente. Embora sua taxa inicial de fluidos intravenosos fosse razoável, seus altos níveis de fósforo e potássio sugerem que está ocorrendo quebra de células, e uma taxa aumentada de infusão de solução salina ajudará a promover a excreção de potássio e diminuir a solubilidade de fósforo e ácido úrico, aumentando o volume de urina. Nesse paciente, um aumento de fluido intravenoso com solução salina normal a uma taxa de 250 mL / h seria apropriado. O uso de um diurético de alça para manter o fluxo urinário também é razoável em pacientes selecionados.
Embora o fluido intravenoso com bicarbonato de sódio tenha o benefício de alcalinizar a urina e, portanto, aumentar a depuração de ácido úrico, também aumenta o risco de precipitação de fósforo de cálcio, que pode aumentar os danos aos rins, e não é apropriado para este paciente com fósforo sérico alto nível.
O sulfonato de poliestireno de sódio pode ser usado para tratar a hipercalemia desse paciente, mas não melhora o fluxo urinário.
A rasburicase é geralmente preferida ao alopurinol para a profilaxia da síndrome de lise tumoral devido às diferenças no mecanismo. A rasburicase decompõe diretamente o ácido úrico e minimiza o acúmulo de xantina, enquanto o alopurinol não. Como os níveis séricos de ácido úrico desse paciente parecem estar adequadamente controlados com rasburicase, não haveria benefício no tratamento com alopurinol.
A base do tratamento da Sd. de Lise Tumoral consiste na identificação dos sinais e sintomas desse quadro para que se previna a lise propriamente dita. Isto exposto, a profilaxia é baseada em 3 medidas, exceto:
a. Hiper-hidratação
b. Alcalinização
c. Hipourecimiantes
d. Hiperurecimiantes
d. Hiperurecimiantes
A hiper hidratação é feita com o objetivo de melhorar a perfusão renal e filtração glomerular e, com isso, aumentar odébito urinário para que se minimize o risco de precipitação de ácido úrico ou fosfato e consequente evolução cominsuficiência renal.A alcalinização é realizada com o bicarbonato de sódio, na dose preconizada de 120 mEq/m2/dia, porém é uma medida controversa. Por fim, a questão exigia que o candidato soubesse a tríade clássica dessa síndrome: Hiperuricemia + hipercalemia +hiperfosfatemia. Sendo assim, hiperurecimiantes seriam uma conduta incorreta! Vamos adiante? Os Hipourecimiantes mais usados são o Alupurinol e a Rasburicase.
Check list para você nunca mais esquecer:
✓ Manter a diurese maior que 100 ml/m2/hora
✓ Manter o pH da urina entre 7 e 7,5
✓ Realizar hemograma e bioquímica completa de lise (eletrólitos, função renal, hepatograma, ácido úrico, LDH) de12 em 12h ou 24 em 24 horas a depender da evolução clínica.
O tratamento da Sd. de Lise Tumoral é baseado na profilaxia para que se evite lises futuras. Sendo assim, estáindicado o uso do hipourecimiante Rasburicase nas seguintes situações, exceto:
a. Pacientes com deficiência de G6PD
b. Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
c. Leucemia Mieloide Aguda (LMA) com leucocitose
d. Linfoma de Burkitt
Tumoral, pacientes com deficiência de G6PD não podem fazer uso da Rasburicase! Isso leva à hemólise!As indicações específicas para seu uso são: hiperuricemia ≥ a 7 mg/dl, disfunção renal inicial, Leucemia Linfoide Aguda(LLA) ou Leucemia Mieloide Aguda (LMA) com leucocitose ≥ a 100.000/mm3, linfoma de Burkitt ou Linfoblástico estádioIII ou IV e/ou LDH ≥ 2x o limite superior da normalidade.
Em relação a alcalinização, uma conduta profiláticas para a Sd. de Lise Tumoral, assinale a alternativa correta.
a. A alcalose metabólica é uma das indicações
b. Possui benefício comprovado
c. Pode causar hiperfosfatemia
d. Não possui desvantagens
Hoje em dia é uma medida controversa na literatura! Apesar de ter sido utilizada historicamente com o objetivo de se evitar a precipitaçãode ácido úrico, não há dados suficientes que possam comprovar seu benefício.Além disso, há uma desvantagem em relação a essa conduta! Sabe-se que pode ocorrer deposição de fosfato de cálcionos órgãos em casos de hiperfosfatemia. Lembre-se de que o pH ácido da urina favorece a precipitação de ácido úrico.Sendo assim, as atuais indicações para a realização da alcalinização são: acidose metabólica e altos níveis de ácido úrico.
NT, feminino, 7 anos de idade, portador de LLA, realizou tratamento quimioterápico há 8 dias, é trazida aopronto socorro pela mãe.Ao exame físico você observa: náuseas, convulsões, câimbra muscular e arritmia.Quanto aos exames laboratoriais: hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia e aumento da creatinina.O diagnóstico que melhor se adequa a descrição é:
a. Reação de hipersensibilidade à quimioterapia
b. Sd. de Lise Tumoral
c. Distúrbio trombótico
d. Crise falcêmica
O paciente apresentará alterações metabólicas e eletrolíticas, associado ao seguinte quadro clínico: Náuseas, anorexia,convulsão, câimbra muscular, arritmia cardíaca, tetania, oligúria ou anúria e alteração do nível de consciência.Em relação ao laboratório, têm-se: Tríade clássica: hiperuricemia, hipercalemia e hiperfosfatemia, possivelmentehipocalcemia (devido ao aumento do produto cálcio x fósforo), aumento da creatinina e aumento do LDH.
Considerando a classificação clínica da Sd. de Lise Tumoral, assinale o achado incorreto.
a. Convulsões
b. Arritmias cardíacas
c. Aumento da creatinina
d. Febre
Pelo menos um dos seguintes critérios: convulsões, arritmias cardíacas (devido ao aumento do potássio! Lembre-se da tríadeclássica!) e aumento da creatinina.A febre, conforme aponta a alternativa d, não faz parte dos achados típicos. Entretanto, deve chamar sua atenção emrelação a processos infecciosos, potenciais fatores de risco para essa síndrome.
PJ, masculino, 8 anos de idade, portador de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) e em tratamento comquimioterapia. Após sua última sessão há 7 dias, apresentou: ácido úrico 9 mg/dl, potássio 7 mmol/l, fósforo 6,5 mg/l e cálcio 6 mg/dl.Considerando o caso apresentado acima, qual o provável diagnóstico?
a. Crise blástica
b. Sd. de Lise Tumoral
c. Neutropenia febril
d. TEP
dias após o início da quimioterapia. Além disso, o paciente apresenta a tríade clássica dessa síndrome: Hiperuricemia +hipercalemia + hiperfosfatemia.Para a classificação laboratorial dessa síndrome, você deve considerar dois ou mais valores séricos anormais, isto é,acima do limite da normalidade para a idade (confira a tabela abaixo) ou um aumento de 25% no valor basal do paciente(não seria possível porque a questão não fornece os exames prévios do paciente).
Eletrólito
Ácido Úrico ≥ a 8 mg/dl > 25%Valor Basal
Potássio ≥ a 6 mmol/l > 25%Valor Basal
Fósforo ≥ a 6,5 mg/dl > 25%Valor Basal
Cálcio ≤ a 7 mg/dl < 25% Valor Basal
Considerando a classificação laboratorial da Sd. de Lise Tumoral, assinale a alternativa correta.
a. As alterações ocorrem 30 dias antes da quimioterapia
b. As alterações ocorrem 30 dias após a quimioterapia
c. Consiste em dois ou mais valores séricos anormais
d. Consiste em um valor sérico anormal, associado ao quadro clínico característico
Classificação laboratorial dessa síndrome, você deve considerar dois ou mais valores séricos anormais. Isto é, acima do limite da normalidade para a idade ou um aumento de 25% no valor basal do paciente!Ademais, essas alterações ocorrem três dias antes ou sete dias após o início da quimioterapia.
Quanto aos fatores de risco da Sd. de Lise Tumoral, assinale a alternativa incorreta
a. Leucemias agudas
b. Hiperleucocitose
c. DHL elevado
d. Baixa sensibilidade à quimioterapia
comuns são leucemias agudas e linfomas não Hodgkin. Vamos analisar as alternativas, todas corretas, com exceção daletra d, uma vez que a alta sensibilidade (e não baixa) é um fator de risco, uma vez que a Sd. de Lise Tumoral é relacionadaao tratamento quimioterápico.Vamos aprofundar? Os fatores de risco podem ser relacionados ao paciente também, como por exemplo, uma disfunçãorenal pré-existente, desidratação e sepse.
A respeito da epidemiologia da Sd. de Lise Tumoral, assinale a alternativa correta
a. A maioria das manifestações dessa síndrome são laboratoriais
b. A maioria das manifestações dessa síndrome são clínicas
c. É mais comum decorrer de neoplasias sólidas
d. É mais comum decorrer de linfomas Hodgkin
apenas 6% através da clínica. Sendo assim, o apontamento a está correto, enquanto que a alternativa b, oposta eincorreta.Quanto as neoplasias sólidas, dificilmente causam a Sd. de Lise Tumoral. Contudo, quando causam, costumam decorrerde carcinoma pulmonar de pequenas células, tumor de células germinativas e câncer de mama.Por fim, a alternativa d está incorreta pelo fato de que as principais causadoras dessa síndrome são as leucemias agudase linfomas não Hodgkin de alto grau.
Considere a hiperfosfatemia, clássica manifestação da Sd. de Lise Tumoral, e assinale a alternativa correta.
a. Não há relação com o cálcio
b. Dificilmente evolui para IRA
c. Trata-se do aumento do potássio
d. Pode ocorrer simultaneamente com hipocalcemia
aumenta também, levando a um quadro de nefrocalcinose e Insuficiência Renal Aguda (IRA).Pode ocorrer simultaneamente hipocalcemia, assintomática ou não.
A tríade clássica da Sd. de Lise Tumoral é caracterizada por:
a. Hipouricemia + hipercalemia + hiperfosfatemia
b. Hipouricemia + hipocalemia + hipofosfatemia
c. Hiperuremia + hipercalcemia + hipofosfatemia
d. Hiperuricemia + hipercalemia + hiperfosfatemia
aponta a alternativa d. Perceba que essas alterações são consequências da liberação dos componentes intracelulares,devido à alta taxa de destruição das células do tumor.As alternativas a e b estão incorretas pelo fato de que na Sd. de Lise Tumoral ocorre aumento e não diminuição do ácidoúrico, potássio e fosfato! Quanto a alternativa c, atente à nomenclatura, hipercalemia e não hipercalcemia!
A Sd. de Lise Tumoral decorre da destruição maciça de células tumorais e consequente liberação decomponentes intracelulares na circulação, excedendo o clearance renal. A respeito do abordado, são componentesliberados, exceto:
a. Potássio
b. Sódio
c. Fósforo
d. Ácidos nucleicos
liberação gera alterações metabólicas e eletrolíticas típicas dessa síndrome: hipercalemia, hiperfosfatemia e hiperuricemia.
A respeito da fisiopatologia da Sd. de Lise tumoral, assinale a alternativa correta:
a. Não decorre de causas espontâneas
b. Dificilmente decorre do tratamento quimioterápico
c. É decorrente da destruição maciça de células tumorais
d. O paciente apresenta alterações hormonais
geralmente relacionadas ao tratamento de neoplasias (quimioterapia), mas também pode decorrer de causasespontâneas. Isto exposto, as alternativas a e b estão incorretas.Por fim, como consequência da rápida liberação de componentes intracelulares, o paciente apresentará alteraçõesmetabólicas e eletrolíticas, diferente do que afirma erroneamente a alternativa d.
QUESTÃO 04 - Um menino de 8 anos recebe sua primeira quimioterapia para o tratamento de linfoma de Burkitt e é hidratado durante toda a noite. Na manhã seguinte, ele está clinicamente
estável, sem alteração de sinais vitais e com ausculta cardíaca normal. No entanto, os exames laboratoriais mostram as seguintes alterações: ácido úrico: 10 mg/dL (valor normal 1.5-6.0 mg/dL),
potássio: 5.5 mg/dL (valor normal 3.5-5.0 mg/dL), fósforo: 6.5 mg/dL (valor normal 2.5-4.5 mg/dL) e cálcio: 7.1 mg/dL (valor normal 8.8-10.2 mg/dL). Qual tratamento está indicado para esse distúrbio?
A) Diálise.
B) Prednisona.
C) Glucanato de cálcio intravenoso.
D) Rasburicase.
D) Rasburicase.
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...
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