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Gemäß dem Anfinsen-Dogma ist die native und gefaltete Konformation eines Proteins gleichzeitig die energetisch günstigste, weshalb sich die Proteinfaltung unter zellulären Bedingungen in den meisten Fällen selbstständig (ohne Chaperone) ausbildet. Die native Form besitzt ein lokales Minimum in der freien Energie zwischen verschiedenen möglichen Faltungen. Der Faltungstrichter ist ein Modell zur Beschreibung der Thermodynamik der Proteinfaltung. Mithilfe dieses Modells konnte man das Levinthal-Paradox umgehen, in dem besagt wurde, dass man ausgehend von der Ausgangskonformation eines Proteins es jede mögliche Konformation „ausprobiert", um seinen nativen Zustand zu erreichen, was ca. 1024 Jahre in Anspruch nehmen würde. Mit dem Faltungstrichter kann man anschaulich erklären, dass beispielsweise eine Kugel an jeder Position des Trichterrands in das Zentrum des Trichters gelangt. So würde es sich auch mit dem Faltungsprozess eines Proteins verhalten, und zwar, dass unabhängig von der Ausgangskonformation des Proteins es nur dem Potentialgefälle folgen muss, um sein Energieminimum zu erreichen.[1]

Die weite Öffnung des Trichters entspricht allen möglichen denaturierten Konformationen - die Konformationsentropie ist an dieser Stelle am höchsten. Bei Abnahme der freien Enthalpie nehmen auch die Konformationsmöglichkeiten ab. Die lokalen Minima an den Seiten des Trichters stehen für die semistabilen Zwischenstufen, die abhängig von ihrer Tiefe die Bildung der nativen Struktur erleichtern oder behindern können. Im unteren Bereich befindet sich der native Zustand mit einer genau definierten Konformation.
-Valin, Leucin und isoleucin
Methionin enthält eine weitgehend aliphatische Seitenkette mit einer Thioethergruppe (-S-). Die Seitenkette von Isoleucin weist ein zusätzliches Chiralitätszentrum auf; nur das in Abb. 2.7 dargestellte Isomer ist in Proteinen zu finden. Die längeren aliphatischen Seitenketten sind hydrophob - das heißt, sie neigen dazu, eher miteinander zu assoziieren, als mit Wasser in Kontakt zu treten. Durch diese Tendenz, die man auch als hydrophoben Effekt bezeichnet (S. ), wird die dreidimensionale Struktur wasserlöslicher Proteine stabilisiert. Die unterschiedlichen Größen und Formen dieser Kohlenwasserstoffseitenketten versetzen diese in die Lage, sich zu kompakten Strukturen mit nur wenigen Zwischenräumen zusammenzulagern. Auch Prolin besitzt eine aliphatische Seitenkette, unterscheidet sich jedoch von den anderen 19 Aminosäuren dadurch, dass seine Seitenkette sowohl mit dem α-Kohlenstoffatom als auch mit dem Stickstoffatom verbunden ist, sodass ein Pyrrolidinring entsteht. Prolin beeinflusst die Architektur eines Proteins in hohem Maße, da es durch seine Ringstruktur in seiner Konformation stärker eingeschränkt wird als die anderen Aminosäuren.
aromatischen Seitenketten sind ebenfalls Teil des Grundrepertoires. Phenylalanin besitzt, wie der Name schon sagt, einen Phenylring anstelle des Wasserstoffs im Alanin. Tryptophan hat einen über eine Methylgruppe (-CH2-) verbundenen Indolring; dieser ist aus zwei Ringen und einer NH-Gruppe aufgebaut. Phenylalanin ist sehr hydrophob, eine Eigenschaft, die bei Tryptophan wegen seiner NH-Gruppe weniger ausgeprägt ist.
Bei ihren Überlegungen zu den potenziell möglichen Strukturen analysierten Pauling und Corey, welche Peptidkonformationen sterisch erlaubt sind und das Potenzial des Peptidrückgrats zur Ausbildung von Wasserstoffbrücken am besten ausschöpfen. Die erste von ihnen vorgeschlagene Formation, die α-Helix, ist ein stabförmiges Element ( Abb. 2.24); das eng gewundene Rückgrat bildet den inneren Teil des Stabes, während die Seitenketten in schraubenartiger Anordnung nach außen weisen. Wasserstoffbrücken zwischen den NH- und CO-Gruppen der Hauptkette stabilisieren die α-Helix; dabei bildet die CO-Gruppe jeder Aminosäure eine Wasserstoffbrücke zur NH-Gruppe jener Aminosäure, die in der linearen Sequenz vier Reste entfernt liegt ( Abb. 2.25). Folglich sind außer bei den Aminosäuren am Ende der α-Helices alle CO- und NH-Gruppen der Hauptkette an den Wasserstoffbrücken beteiligt. Jeder Rest ist gegen den nächsten um 0,15 nm entlang der Helixachse verschoben, auch Translation oder Schiebung genannt, und um 100° verdreht, sodass eine volle Umdrehung der Helix 3,6 Aminosäureresten entspricht. Deshalb liegen Aminosäuren, die in der linearen Sequenz drei oder vier Reste voneinander entfernt sind, innerhalb der α-Helix in unmittelbarer räumlicher Nähe. Dagegen befinden sich solche, die in der linearen Sequenz zwei Reste auseinanderliegen, auf entgegengesetzten Seiten der Helix und können so kaum miteinander in Kontakt treten. Die Ganghöhe der α-Helix entspricht der Länge einer vollständigen Windung entlang der Helixachse und ist gleich dem Produkt aus Translation (0,15 nm) und Anzahl der Reste pro Windung (3,6), also 0,54 nm. Der Drehsinn einer α-Helix kann nach rechts (im Uhrzeigersinn) oder nach links (gegen den Uhrzeigersinn) weisen. Aus dem Ramachandran-Plot geht hervor, dass sowohl rechts- als auch linksgängige Helices zu den erlaubten Konformationen gehören ( Abb. 2.26). Allerdings sind rechtsgängige Helices energetisch günstiger, da es bei ihnen zu weniger sterischen Kollisionen zwischen den Seitenketten und dem Rückgrat kommt. Grundsätzlich sind alle in Proteinen anzutreffenden α-Helices rechtsgängig. In schematischen Darstellungen von Proteinen werden α-Helices als gedrehte Bänder oder Stäbe dargestellt
Myoglobin, der Sauerstoffträger im Muskel, besteht aus einer einzigen Polypeptidkette von 153 Aminosäuren (Kap. 7). Seine Fähigkeit, Sauerstoff zu binden, hängt von der Anwesenheit des Häms ab, einer prosthetischen (Hilfs-)Gruppe, die kein Polypeptid ist, sondern aus Protoporphyrin IX und einem zentralen Eisenion besteht. Myoglobin ist ein äußerst kompaktes Molekül. Seine Abmessungen betragen 4,5 × 3,5 × 2,5 nm und liegen damit um eine Größenordnung niedriger als bei einem völlig gestreckten Protein dieser Größe ( Abb. 2.43). Etwa 70 % der Hauptkette sind zu acht α-Helices gefaltet, und ein Großteil der übrigen Kette bildet Kehren und Schleifen zwischen den Helices. Die Faltung der Myoglobinhauptkette ist, wie die anderer Proteine auch, komplex und folgt keiner Symmetrie. Die Gesamtanordnung der Polypeptidkette eines Proteins wird als Tertiärstruktur bezeichnet. Ein verbindendes Prinzip ergibt sich aus der Verteilung der Seitenketten. Bemerkenswerterweise besteht das Innere des Myoglobins fast vollständig aus unpolaren Resten wie Leucin, Valin, Methionin und Phenylalanin ( Abb. 2.44); geladene Reste wie Aspartat, Glutamat, Lysin und Arginin fehlen jedoch. Die einzigen polaren Gruppen dort sind zwei Histidine, die bei der Bindung von Eisen und Sauerstoff eine entscheidende Rolle spielen. Demgegenüber bestehen die Außenbereiche des Myoglobins sowohl aus polaren als auch aus unpolaren Resten. Das Kalottenmodell zeigt deutlich, dass es nur wenig freie Zwischenräume im Inneren gibt.
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