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Key Concepts:

Terms in this set (45)

Str. corneum besteht aus:
• verschachtelten Korneozyten ("Ziegelsteine")
• dazwischen: Lipidmatrix ("Mörtel")
= Diffusionsbarriere für Wasser
Lipidmatrix besteht aus:
40% Ceramide, 30% Cholesterol, 25% FS,
5% Triglyzeride
→ hier befinden sich auch antimikrobielle Peptide (v.a. Defensine; auch Cathelicidine)

Defensine:
• antimikrobielle Peptide
=> zerstören die Membran von Pathogenen (cholesterolarm) u. wirken chemotaktisch bzw. chemokinetisch auf Immunzellen !!!
• amphiphil mit starkem kationischen (+) Charakter
→ hydrophob nach außen
(zu den Membranlipiden gerichtet)
→ hydrophil nach innen
• Cystein-reich
• aus 33-47 AS
• inaktives Propeptid → Spaltung durch Trypsin
→ aktives Peptid
• Synthese in Epithel- & Immunzellen (v.a. Neutrophile)
• aufgrund verschiedener Disulfidbrücken unterscheidet man α- & β-Defensine
→ α-Defensine: Bildung in Neutrophilen, NK-Zellen, T-Zellen u. Paneth-Zellen (des Dünndarms)
→ β-Defensine: Bildung in Immunzellen u. allen Epithelien (v.a. im Magen-Darm-Trakt; in Haut v.a. im Str. spinosum und granulosum)

Defensine als "körpereigene Antibiotika":
=> Wirkung gegen Pathogene: Gram+, Gram- Bakterien u. Pilze
• wirken innerhalb von Minuten
• Durch ihre positive Ladung binden sie direkt an negativ-geladene Phospholipide der Pathogenmembran
• Durch ihre negative Ladung "tauchen" sie als Dimere in Membran ein
• entwickeln sich über Aggregatbildung zu Pore
→ es folgt: osmotische Zytolyse (Abbau) der Zielzelle !!!!!

Cholesterol, das sich in den Membranen unserer Zellen befindet, inhibiert die Porenbildung
=> Bakterien u. Mikroorganismen fehlt Cholesterol in ihren Zellmembranen (Ausnahme: Helicobacter pylori)

Defensine als Locksubstanzen für Immunzellen:
• wirken chemotaktisch u. chemokinetisch auf Entzündungszellen
→ Defensine gehören zur angeborenen, humoralen Immunantwort
_

Eine genetische Mutation im NOD2-Gen wird mit der Erkrankung Morbus Crohn assoziiert, da es zu einer verminderten α-Defensin-Synthese in den Paneth-Zellen des Dünndarms kommt; dadurch wird die Mukosa insuffizient und Kolonisationsflora kommt in Kontakt mit dem Darmepithel, sodass Immunreaktionen verursacht werden
Cortisol ("Stresshormon")
= endogenes Glukokortikoid

1. Entstehung:
• Cortisol = aktive Form (Hydrocortison)
• Cortison = inaktive Form
(Umwandlung in aktive Form in Leber)
Syntheseort: Zona fasciculata der Nebennierenrinde
Substrat: Cholesterin
Kofaktor: Vit.C

• Amygdala registriert Stressor
• Hypothalamus sezerniert CRH
(Corticotropin-releasing Hormone)
→ Prozess unterliegt der circadianen Rhythmik
• CRH bindet an GPCR in der Adenohypophyse
• Adenohypophyse sezerniert ACTH
• ACTH bindet an GPCR der NNR
• cAMP ↑; führt zur Aktivierung der PKA
=> Stimulation der Cortisol Synthese u. Sekretion

CRH: Corticotropin Releasing Hormon
ACTH: Adrenocorticotropin Hormon

(1) es kommt zur Cholesterin-Freisetzung (C27) aus Speichern
(2) Verkürzung der Seitenkette durch Cholesterin-Desmolase unter Bildung von Pregnenolon (C21)
(3) Pregnenolon wird im ER über Progesteron in Hydroxyprogesteron umgewandelt, Cofaktor: Vit.C
(4) Hydroxyprogesteron wird im Mitochondrium über 11-Desoxycortisol in Cortisol umgewandelt (Hydroxylierung)

Cortisol wirkt über negative Rückkopplung auf die Adenohypophyse und den Hypothalamus!
=> hohe Cortisolspiegel hemmen CRH- und ACTH Sekretion!

Durch Einfluss der circadianen Rhythmik (24h) ergibt sich:
• Tagesmaximum des Cortisol-Spiegels: 08.00 Uhr
• Tief nachts um 00.00 Uhr
=> Norm. Tagesproduktion: 20-25 mg Cortisol
=> bei Stress um das 10fache möglich!

2. Metabolisierung:
• Transport von Cortisol im Blut: gebunden an Proteine (z.B. Albumin, Transcortin)
• lipophiles Hormon
• bindet an zwei Rezeptoren:
Glukokortikoid- und Mineralokortikoidrezeptor
→ Bindung erfolgt mit gleicher Affinität !!!
• Ausscheidung überwiegend renal

Rezeptoren liegen als Monomere im Zytosol vor u. werden durch Chaperone Hsp90 stabilisiert
• wenn Cortisol bindet, dissoziieren die Chaperone
• hormonbeladene Rezeptoren dimerisieren zu Homodimeren
• Transport in Nukleus
• Bindung an palindromische DNA-Sequenzen
=> aktivieren o. hemmen Transkription

3. Wirkungen:
Primäre Wirkung:
Glucoseversorgung bei Nahrungskarenz u. Mobilisierung von Energiespeichern!
(dadurch relevant in Stresssituationen)

• kataboles Steroidhormon
a) Gluconeogenese ↑
b) Proteolyse ↑
c) Insulinsekretion ↓
d) Lipolyse ↑
=> um ausreichend Energie in Stresssituationen bereitszustellen!

Über NFkB (2 Mechanismen):
• antiallergisch
• entzündungshemmend
• immunsuppressiv
• antipruriginös (juckreizstillend)
• vasokonstriktorisch

(1) Hormon-Rezeptor-Komplex (Cortisol an GCR)
• bindet an NFkB-Komplex → hemmt NFkB u. verhindert Transkription von TNFa, IL1, IL6
(2) außerdem Transkription von ikB durch Cortisol gesteigert → durch erhöhtes ikB: erschwerter Abbau von ikB (über Ubiquitinierung / Abbau durch Proteasom) und weniger Freisetzung von NFkB
→ proinflammatorische Wirkung von NFkB unterdrückt → fehlende Expression von proinflammatorischen Zytokinen → Immunsuppression

Effekte durch Bindung an Mineralokortikoidrezeptor:
• Wasserretention (Ansammlung durch vermind. Ausscheidung => Ödeme!)
• Natriumretention (renale Ausscheidung gehemmt)
• Hypokaliämie (verminderter Kaliumgehalt im Blut)

Retention: ein auszuscheidender Stoff kann nicht ausgeschieden werden

-

• insbesondere Hemmung von NF-kB direkt durch das Rezeptordimer sowie durch gesteigerte Genexpression von NF-kB-Inhibitoren
→ NF-rB führt generell zur Expression proinflammatorischer Proteine (IL-2, COX, LOX)
Geschwindigkeit der transdermalen Absorption von topisch applizierten Wirkstoffen ist abh. von Geschwindigkeiten der versch. Zwischenschritte!

(1) Liberation
= Freisetzung des Wirkstoffs aus der Grundlage
(2) Penetration
= Übergang von der Oberfläche in die Hornschicht
(3) Permeation
= die i.d.R. interzelluläre Passage durch die Zellschichten
(4) Resorption
= Aufnahme in die systemische Zirkulation
(s. Bild)

• je lipophiler die dermatologische Grundlage, desto schneller die Penetration
• je lipophiler/ungeladener das Wirkstoffmolekül, desto schneller die Penetration
• je kleiner das Wirkstoff-Molekül, desto schneller die Penetration
• je dünner die Haut, desto schneller die Penetration u. desto mehr Wirkstoff gelangt in die systemische Zirkulation

=> Je akuter das Ekzem, d. h. je stärker die Entzündung, desto mehr Wasser und weniger Fett sollte die Creme enthalten. Je trockener die Haut und je geringer die Entzündung ist, desto mehr Rückfettung ist notwendig, d. h. desto fettreicher sollte die Creme sein. Generell gilt: im Sommer weniger und im Winter mehr Fett.

Wirkstoffaufnahme neben "intrazellulär" auch:
• transzellulär
• follikulär (Haar)
• durch die Poren der Schweißdrüsen

Klinisch kann man sich das Wissen zu Nutze machen, indem man zur Penetrations-/ Permeationssteigerung einen luftdichten Verband anlegt; dadurch entsteht ein Feucht-Kammer-Milieu, sodass die Hornschicht aufquillt & die Penetration 10-fachverbessert wird
→ CAVE: Wärmestau, daher nicht länger als 24 Stunden
Glukokortikoide
1. Indikation:
atopische Dermatitis, entzündliche Lichtdermatosen, Psoriasis, Prurigoerkrankungen
Bei Dermatosen > 20% der Körperoberfläche:
→ systemische Gabe erwägen

2. Therapie:
a) Stufentherapie: zu Beginn hoch, später Wirkstoff mit geringerer Wirkstärke
• wichtig: immer ausschleichend absetzen!
b) Intervalltherapie: z.B. im Wechsel kortikoidhaltig, kortikoidfrei

A) Lokal applizierbare Glukokortikoide + Wirkstärke:
• Hydrocortison (Cortisol): schwach
• Triamcinolonacetonid: mittel
• Prednicarbat: mittel
• Betamethasonvalerat: stark
• Mometasonfuroat: stark
• Clobetasolproprionat: sehr stark

Die Wirkstärke definiert sich über die Affinität am Glukokortikoidrezeptor, welche sich über die Struktur-Wirkungsbeziehungen erschließt.

NW bei lokaler Applikation:
• Hautatrophie (v.a. bei längerer Applikation)
• Teleangiektasien
• Striae (Dehnungsstreifen)
• Steroidakne
• Depigmentierung
• Hypertrichose
• entzündliche Hautreaktion um den Mund !
(periorale Dermatitis)
• verzögerte Wundheilung

B) Systemisch applizierbare Glukokortikoide:
→ oral o. i.v.
Vorteil: hohe Konzentration möglich, stärkere Wirksamkeit
Nachteil: systemische NW

• Prednisolon: mittel
• Methylprednisolon
• Betamethason
• Dexamethason: sehr stark (hohe Affinität am Glukokortikoidrezeptor) s. Bild

NW bei systemischer Anwendung:
• Beeinflussung des Regelkreises bei längerfristiger oraler Therapie
→ verminderte Sekretion von CRH u. ACTH
→ Nebennierenrindenatrophie
→ Schockzustände durch Cortisol-Mangel

• bei längerfristig erhöhtem enogenen Cortisol-Spiegel
A) Gefahr des Cushing-Syndroms bei täglicher Einnahme/Anwendung von mehr als:
7,5 mg Prednison / Tag (= Cushing-Schwelle)
MERKE: Wirkstärke von Prednisolon 4x höher als Cortsiol (hier Schwelle bei 30mg / Tag)

Symptome:
• gesteigerte Fetteinlagerung (Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Stiernacken)
• Striae
• Gefahr des Steroiddiabetes durch gehemmte Insulinsekretion
• Eiweißkatabolie
• Muskelschwund
• gesteigerter Knochenabbau/Osteoporose
Dupilumab:
= Monoklonale Antikörper (ist ein Biological u. demnach gen- o. biotechnologisch hergestellt)
Indikation:
mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis
Wirkung: IL-4/IL-13 Antagonist
Applikation: s.c. (systemisch)

Fumarsäureester:
Indikation:
Psoriasis, MS
Wirkung: Hemmung der Reifung von dendritischen Zellen, Apoptose-Induktion, immunregulatorischer Effekt
Applikation: oral

Folsäureantagonisten (Methotrexat): !!!!! MC
Indikation:
Psoriasis (schwere Verlaufsform) !!!!! MC
Rheumatoide Arthritis, M. Wegener (rheumatische Systemerkrankung des Gefäßsystems), onkologische Erkrankungen
Wirkung: inhibiert reversibel Dihydrofolatreduktase (Gruppe von Enzymen), mit deren Beteiligung Folsäure zu Tetrahydrofolsäure umgesetzt wird (= wichtig für z.B. Biosynthese von Purinen o. auch Thymin).
→ Methotrexat unterbindet DNA- &
RNA-Synthese
→ B-Lymphozyten reagieren empfindlicher als T-Lymphozyten, weshalb Methotrexat v.a. bei Antikörperbildung zum Einsatz kommt
Applikation: 1x wöchentlich s.c.

TNF alpha-Inhibitoren:
Indikation:
Rheumatoide Arthritis (entzündliche Gelenkerkrankung), M. Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, M. Crohn

IL-17 Inhibitoren:
Indikation:
Mittelschwere bis schwere Plaque Psoriasis, Psoriasis-Arthritis
Applikation: Injektion

Ustekinumab:
Indikation:
Mittelschwere bis schwere Psoriasis vulgaris, Psoriasis-Arthritis
Wirkung: Antikörper gegen IL-12/IL-23
Applikation: s.c.

Apremilast:
Indikation:
Psoriasis-Arthritis, Psoriasis
Wirkung: PDE4-Inhibitor (Phosphodiesterase)
Applikation: oral
Pyodermien sind bakterielle Hautinfektionen mit Eiterbildung durch grampositive Erreger!
• häufig durch Kommensalen der Haut ausgelöst
→ man unterscheidet follikuläre & nicht-follikuläre Pyodermien

Nicht-follikulär gebundene, bakterielle Infektionen
• Keine Assoziation zum Haarfollikel

(1) Erysipel:
• Infektion dermaler Lymphgefäße
• Erreger: Mischinfektion !!!
→ Staphylococcus aureus
→ Streptococcus pyogenes - Gruppe A
• Erregereintritt über Dermis zu den Lymphgefäßen häufig durch Wunden/Rhagaden (Epitheldefekt)
• Lokalisationen: v.a. Gesicht u. untere Extremität
• Scharf begrenzte Rötung u. Schwellung
• Schmerz, Fieber u. Schüttefrost möglich
→ „Calor, Rubor, Dolor"
• häufig flächige Ausbreitung (durch Streptokokken-Toxine unterstützt)
• häufig regionale Lymphknotenschwellung
• prädisponierende Faktoren: chronisch venöse Insuffizienz (CVI), Lymphabflussstörungen, Diabetes mellitus u. Immunsuppression
• Komplikationen: Blasenbildung, Schuppung, Hämorrhagischer Verlauf (Blutung), Nekrotisierende Fasziitis

(2) Impetigo contagiosa:
• Epidermale, hochinfektiöse bakterielle Infektion
• Keine Assoziation zum Haarfollikel
• Erreger: Mischinfektion !!!
→ Staphylococcus aureus (großbullös)
→ Streptococcus pyogenes (kleinbullös)
• auf erythematösem Grund honiggelbe Krusten o. klein- bis großblasig
• Satellitenläsionen
• zentripetale Ausbreitung (von Peripherie zum Zentrum)
• Hochkontagiös
• Schmierinfektion, rasche Ausbreitung
• häufig bei Kindern u. Menschen mit atopischem Ekzem
• Diagnostik: Erregernachweis
• Komplikationen: Phlegmone, disseminierte Infektion, Abszess
Gram-Färbung:
• erfasst die Mureinschichten, die in untersch. Anzahl an Lagen um die zytoplasmatische
Membran des Bakteriums gelagert sind
• mit Lugolscher Lösung: Blaufärbung von Gram+ u. Gram- Bakterien
→ nur die Gram- lassen sich mit Alkohol wieder
entfärben
→ diese können danach mit Safraninlösung rot angefärbt werden
(1) Gram+ Bakterien: dicke Mureinschicht
→ Blau
(2) Gram- Bakterien: dünne Mureinschicht mit eingelagerten Lipopolysacchariden
→ Rot

Morphologie:
(1) Kokken (kugelförmig; können sich als Haufen, Ketten sowie Diplokokken zusammenlagern)
(2) Stäbchen
(3) spiralförmige Schrauben

Verschiedene Arten der Begeißelung
• monotrich (eine Geißel)
• lophotrich (Geißeln an einem Pol)
• amphitrich (Geißeln an beiden Polen)
• peritrich (Geißeln auf der ganzen Oberfläche)
s. Bild

Wachstumsanforderung:
(1) Aerobe Bakterien:
• nutzen O2 für ihren Stoffwechsel
Bsp: Corynebakterien

(2) Anaerobe Bakterien:
• sterben in Anwesenheit von O2 ab, da er lebenswichtige Enzyme hemmt
Bsp: Propionibakterien

(3) Fakulativ anaerobe Bakterien
• wachsen optimal in Gegenwart von O2, können aber auch in Abwesenheit von O2 leben können u. ihren Stoffwechsel auf Gärung o. anaerobe Atmung umschalten
Bsp: Staphylococcus, Streptococcus

Vermehrung der Bakterien:
• durch asexuelle Querteilung ("Klonung")
• bei ausreichenden Nährstoffen u. 35-37°C kommt es alle 20-30 Minuten zu einer Verdopplung

Sporenbildner:
• einige Bakterien sind in der Lage Sporen zu bilden (Sporulation)
• im histologischen Bild erkennt man Sporenbildung an „durchsichtigen Löchern/Bereichen" innerhalb der gram-gefärbten Bakterien
• Sporen sind kugelige bis ovale Dauerformen, die eine hohe Resistenz gegen chemische &
physikalische Noxen aufweisen
Bsp: Clostridien u. Bacillus
(die einzigen humanpathogenen Bakterien)
Katalase-Test:
Zur Differenzierung zwischen:
→ Staphylokokken & Streptokokken
• Katalase dient v.a. aeroben & fakultativ anaeroben Bakterien als Schutzmechanismus vor H2O2, welches bakterizid wirkt
Im Test wird Bakterienmaterial in 3%ige H2O2-Lösung gegeben; Entwicklung von Gasbläschen indiziert ein positives Testergebnis

Koagulase-Test/Clumping-Test:
Zur Differenzierung zwischen:
→ Staphylococcus aureus u. anderen Staphylokokken
• z.B. hat Staphylokokkus aureus auf seiner Zellwand Clumping-Faktor/Plasmakoagulase sitzen
• diese wandelt Fibrinogen in Fibrin um
(greift also in Blutgerinnungskaskade ein)
• um Bakterien wächst Fibrinwall (Fibrinkapsel)
• dient als Barriere gegen Immunzellen
• schottet die Bakterien ab, wodurch sie sich gut vermehren können → werden virulent
Im Latexagglutinationstest werden Bakterien mit fibrinogenbeschichteten Latexpartikeln gemischt; kommt es zu einer sichtbaren Agglutination, ist der Test positiv

Hämolyse:
• zur Prüfung der Hämolyse-Eigenschaften muss die Blutagarplatte gegen das Licht gehalten werden
• bei vollständiger Hämolyse ist „das Lesen einer Zeitung" durch die Platte möglich
• die Hämolyse findet in „Höfen" um die Bakterienkolonien statt
• sie dient den Bakterien in vivo v.a. dazu, Zellen des Immunsystems zu zerstören
(der Effekt an den Erythrozyten ist in der Diagnostik relevant)

(1) α-Hämolyse:
• partielle Hämolyse der Erythrozyten im Blutagar
• Vergrünung sichtbar, da Hämoglobin zu
Methämoglobin oxidiert
Bsp: Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken), Oralstreptokokken (Viridans-Streptokokken)

(2) β-Hämolyse:
• vollständige Hämolyse
Bsp: Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae

(3) ɣ-Hämolyse:
• keine Hämolyse
Bsp: Streptococcus equinus, Enterokokken
Varizella-zoster-Virus (VZV):
• Unterfamilie: Alpha-Herpesviren
• Eintrittspforte: Schleimhäute des oberen Respirationstrakts
• v.a. betroffen: Kinder von 0-12 Jahre

Ablauf:
A) Primärinfektion - VARIZELLEN
(= Windpocken; Infektionskrankheit)
• nach Eintritt über Aerosole kommt es zur Virusreplikation in den regionalen Lymphknoten
• anschließend zur systemischen Ausbreitung über die Organe (v.a. Leber, Milz, Lunge)
• axonaler Transport bis in die sensorischen Ganglienzellen im Rückenmark
→ hier: lebenslange Latenz durch Einnistung in Zellkern
Symptome:
- generalisierter, juckender Hautausschlag
- kleine rote Flecken, die sich innerhalb von Stunden zu diffus verteilten Bläschen entwickeln
- Nach 1-2 Tagen bilden die Bläschen eine Kruste
- Fieber

Inkubationszeit: 10 - 28 Tage
Ansteckungsgefahr: 2 Tage vor bis 6 Tage nach dem Auftreten der ersten Bläschen

Zellulärer Prozess:
Entwicklung mit zunehmendem Alter!
• Infektion durch Varizellen (Windpocken) im Kindesalter
→ Zelluläre Antwort steigt an: T-Zellen ↑
• T-Zell-Antwort fällt zwischendurch nochmal ab
• evtl. kurzzeitige Reaktivierung
T-Zellen nehmen mit zunehmendem Alter ab!
• wenn die T-Zellen unter ein bestimmtes Level fallen, dann tritt Herpes Zoster (Gürtelrose) auf
= B) Primärinfektion - ZOSTER
(= Gürtelrose)

Symptome:
- Schmerzen im Versorgungsbereich der befallenen Nervensträngen
- Gruppierte Bläschenbildung v.a. Gesicht u. Rumpf
→ 20% der Bevölkerung erkranken 1 x an Herpes Zoster!
• durch hohes Alter u. Immunsuppression (maligne Tumore, HIV) kann es zu Rezidiven (Rückfällen) kommen
Schnelltest - Plaquetest:
• dient als quantitativer Nachweis zur Bestimmung des Virustiters / der Viruslast
• hier wird Menge an infektiöser Viruspartikel oder plaquebildender Einheiten in einem gegebenen Probenmaterial bestimmt
(bei PCR: Menge an viralem Genom)
• auch Resistenzbestimmungen möglich

Vorgehen:
• vom Patientenmaterial werden Verdünnungen hergestellt
• auf tierische/humane Wirtszellkulturen aufgebracht
• anschließend bei 37°C gelagert (bis zum Sichtbarwerden der Plaques)

Plaques = Zonen der Zelllyse (zytopathischer Effekt)
→ entsteht durch Infektion einer einzelnen Zelle mit einem einzigen Virus

• Zählen der Plaques erfolgt makroskopisch nach Anfärben der nichtinfizierten Zellen / der infizierten Zellen mit virusspezifischem Antikörper oder mikroskopisch
• findet eine produktive Virus-Zell-WWstatt, infizieren die Nachkommenviren benachbarte Zellen etc.
→ durch die sich ausbreitende Infektion entstehen um die ursprünglich infizierte Zelle sichtbare Plaques
CAVE: die Kultur muss auf einem halbfesten Medium fixiert sein (z.B. Agar, Methylcellulose), damit sich die Viruspartikel nicht ausbreiten und sekundäre Plaques bilden können

Aus der Plaquezahl und der Verdünnung des Ausgangsmaterials lässt sich die Zahl der vermehrungsfähigen Viren im Probenmaterial, der sog. Titer berechnen, der in plaque-bildenden Einheiten pro ml Probe (p.f.u./ml) angegeben wird
• für die statistische Auswertung wird das Ergebnis jener Verdünnung ausgewählt, bei der sich nicht konfluierend 20-100 Plaques gebildet haben
(i.d.R. werden mehrere Stichproben je Verdünnung erhoben, sodass der Mittelwert der ausgezählten Plaques genommen wird)

Titerberechnung:
s. ABB