FGFR3-Gen (fibroblast growth factor receptor III, 4p16.3)
Symptome: dysproportionierter Zwergwuchs (120-130 cm), relativer Makrozephalus, eingesunkene Nasenwurzel, prominente Stirn, Kyphose, Lordose, O-Beine, oft Adipositas, Spinalkanalstenose oft als Erwachsener
Komplikationen: orthopädische und neurologische Probleme
Neumutationsrate: 80 %, meist paternal
Mutationsrate steigt mit Alter Vater:
Induzierte Mutationen: Ionisierende Strahlung, Chem. Mutagenese
Spontane Mutationen:
Desaminierung, Ungleiches Crossing over, Replikationsfehler CFTR-Gen (7q31.2), Chloridkanal
Mutationen: DF508 (70%), >1000 Mutationen bekannt
Homozygotenfrequenz 1/2000 (Westeuropa) 1/100 000 (Japan)
Heterozygotenfrequenz 1/22 (Westeuropa)
Symptome: Mekoniumileus, bronchiale Obstruktion, Pankreasfibrose, Infertilität, Krankheit verläuft chronisch und in der Regel progredient (meist schon anfangend im Kindesalter)
Vordergrund Symptome Lunge (chronische Bronchitis und Pneumonien) und des Pankreas (Pankreasinsuffizienz, jugendlicher Diabetes und gelegentlich Pankreatitis). Seltener sind Symptome von Seiten des Darms (Obstruktion) und der Leber (Zirrhose). Die häufigste Form der CF geht einher mit respiratorischen Symptomen, Verdauungsproblemen (Fettstühle und/oder Obstipation) und verringertem Zuwachs von Körperlänge und Gewicht. Morbidität und Mortalität werden bestimmt durch das Ausmaß der bronchopulmonalen Beteiligung. Die chronische Bronchitis und Lungenentzündung führt zu der Destruktion des Lungengewebes mit Ausbildung von Bronchiektasen, Zysten und Lungenfibrose mit chronisch respiratorischer Insuffizienz
einzelne Symptome der Mukoviszidose entwickeln, wie eine Anfälligkeit für Atemwegserkrankungen, eine Neigung zu Pankreatitis oder einen angeborenen Verschluss der Samenleiter (congenitale Aplasie der Vas deferens, CBAVD)
Heterozygotenvorteil: diskutiert wird eine erhöhte Resistenz gegenüber Tuberkulose und Cholera MEFV-Gen: 16p13.3
Vorkommen: östliche Mittelmeerregion (Türken (1:1000), Araber, Nicht-Ashkenazi-Juden, Armenier)
Symptome: auto-inflammatorische Erkrankung, rezidivierende Episoden (Serositis, Peritonitis, Synovitis, Pleuritis, Pericarditis, Myositis), Attacken beginnen oft bereits im Kindesalter
Serummarker: erhöhtes CRP, chronisch erhöhtes Amyloid A
Komplikation: renale Amyloidose, Niereninsuffizienz
Therapie: Colchicin, mindert Zahl und Schwere Attacken und verhindert Amyloidose die unbehandelt zur terminalen Niereninsuff. führen kann
PSEUDODOMINANZ: Auftreten rez. KH in mehreren Generationen, aber durch multiple Konsanguinität oder hohe Hf nicht wirklich dominant FMR1-Gen, Xq27.3, CGG-Repeat
Häufigkeit: M = 1:4000, W = 1:8000
Vererbung: irregulär X-chromosomal dominant
Antizipation: keine
Symptome: Geistige Behinderung, faziale Dysmorphien, Großwuchs, Verhaltensauffälligkeiten
Repeatexpansion:
<55 normal
Prämutation (55-200): Männer: gesund aber Risiko für Fragiles-X-assoziiertes-Tremor/Ataxiesyndrom, Frauen gesund aber etwa 25% Prämatures Ovarialversagen
Vollmutation >200: Beide betroffen
klinische Erscheinungsbild ist heterogen, vorherrschende Symptome sind: Intentionstremor, progrediente zerebelläre Ataxie, frontale exekutive Dysfunktion, geistiger Abbau, periphere Neuropathie und Dysautonomie. Weitere Zeichen sind milder Parkinson und psychiatrische Symptome (Depression, Angststörung, Gemütserregung) mit einer möglichen Progression in eine Demenz. Der Schweregrad der klinischen und neuropathologischen Symptome korreliert mit der Größe der CGG-Expansion. Assoziierte Tumorformen:
Darm: 40-70%
Endometrium: 30-60% (!!)
Magen: 5-10%
Ovar: 5%
Pankreas: 2%
Dünndarm: 2-5%
Nierenbecken/Ureter: 2%
Haut: 1-4% (Muir-Tarrot-Syndrom)
Gehirn: 1% (-Turcot-Syndrom)
Gallengänge: 1%
Blase: 1%
Häufigste erbliche Darmkrebsform 2-3 % aller Darmkrebsfälle
Zweittumoren häufig
Mittleres Alter bei Diagnose: 44 Jahre
Tumorwahrscheinlichkeit bis 80.
Lebensjahr: 80%
autosomal dominant
Gen: Mutation in DNA-Reperatur-Genen: MLH1 (50%) zB, MSH2+6, PMS2
--> bei 70% der Pat. eines dieser Gene
--> Ausfall Gen - erhöhte Anzahl Neumutationen, Mikrosatelliten-Instabilität (- genetische Instabilität, NUR IM TUMOR NACHWEISBAR, NICHT IM BLUT)
MSI in 85% der Lynch-Syndrom Patienten --> MSI-Analyse an Tumor-DNA (Längernveränderungen)
--> Expressionsverlust von MMR-Genprodukten (Immunhistochemie)
60-70% aller Lynch-Pat. Tumore sind eher rechtsseitig/hoch! und häufig muzinös/siegelringzellige Adenokarzinome mit entzündlicher Infiltration
Mutationen in einem der Gene der DNA-Mismatch-Reparatur, wie z.B. MSH2, MLH1, MSH6, und PMS2. Durch den Funktionsverlust eines dieser DNA-Reparaturproteine kommt es vor allem in Darmkarzinomen, sowie teilweise auch in anderen assoziierten Tumoren, zur Ausbildung einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI), dh. Längenveränderungen repetitiver DNA-Sequenzen (Mikrosatelliten). Bei der Replikation der DNA vor einer Zellteilung kommt es häufiger durch Verdoppelung oder Verlust von Repeats zu Längendifferenzen in solchen repetitiven Sequenzen. Diese Replikationsfehler werden üblicherweise durch DNA-Reparaturproteine beseitigt. Bei HNPCC funktioniert dieser Reparaturmechanismus nicht, wodurch Repeats unterschiedlicher Länge erhalten bleiben. Dieser als MSI bezeichnete Effekt kann im Tumorgewebe mittels PCR nachgewiesen werden. Er gilt, zusammen mit dem durch immunhistochemische Färbung nachgewiesenen Ausfall eines Reparaturproteines, als Hinweis auf eine Mutation in einem der DNA-MismatchReparaturgene. Konventionelle Chromosomenanalyse --> Karyotypisierung (Enzym Trypsin, dann Färbing mit Giemsa, dann G-Bänderung denn mehr oder weniger anfärbende Bereiche auf Chromosomen)
Nomenklatur, Struktur und Benennung,
Zentromer - hochentwickelte DNA, Einschnürung
Kurze Arm (p) oben, lange (q) unten
--> Angabe: Gesamtzahl Chro inklusive Gonosomen, Gonosomen, Aberrationen
(Chromosom)(Region auf Chro)
Moderner:
FISH - Floureszenz in situ Hybridisierung
- Chro.Präparat, Fl-Markierung an DNA-Sonden, SCHMELZEN DNA ZUSAMMEN Präparat und DNA-Sonde, Binden sich zu neuen Komplexen zusammen (Hybr.) --> "Chom. painting"
- Gibt auch lokus-spez. DNA-Sonden (Mikrodeletionen)
- Gibt auch Sonden für Interphase-Zellen zB bei Pränatalem Schnell-Test (Tris. 18) Sonden für Trisomien dann auf Amnionzellen (Fruchtwasser) - vorläufiges Ergebnis
NOCH MODERNER:
Array-CGH - Molekulare Karyotypisierung
- Genomweit bessere Auflösung -- chrom. Inbalancen (Gewinn/Verlust)
Chip (Micro array) mit DNA wird hybridisiert mit normaler DNA, grün floureszierend: Duplication, rot floureszendierend: Deletion (Kontroll-DNA überrepräsentiert zB)
ERGÄNZEND: Next Generation Sequencing (NGS) - genomweite quantitative Bestimmung von "reads"/Mbp
- weniger als erwartet - monosomie/Deletion, .... 1st Edition•ISBN: 9781618572226Cole Conlin, Elizabeth Millan, Max Ehrsam, Parthena Draggett829 solutions
2nd Edition•ISBN: 9780136095002Albert Valdman, Cathy Pons, Katherine Mueller, Mary Ellen Scullen, Paula Bouffard2,510 solutions
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