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Päd: FK Hämato/Onko

Terms in this set (40)

Aplastische Anämien:
heterogene Gruppe erworbener und kongenitaler Knochenmarkinsuffizienzen mit unterschiedlicher Ätiologie.

Die erworbenen aplastischen Anämien entstehen meist idiopathisch oder auch nach Exposition gegenüber einem exogenen Trigger (z.B. Medikamente, Viren):
...legen einige Untersuchungen nahe, dass exogene Noxen (z.B. Medikamente oder Viren) bei prädispositionierten Patienten eine autoimmune zytotoxische T-Zell-Reaktion triggern können, die sich gegen hämatopoetische Stammzellen richtet.

Pathophysiologisch wird dabei eine T-Zell-vermittelte Autoimmunreaktion als Ursache vermutet.

Davon abzugrenzen sind die selteneren, angeborenen Knochenmarkinsuffizienzen (sog. kongenitale aplastische Syndrome), die sich im Rahmen komplexer Störungen i.d.R. bereits im Kindesalter manifestieren.

Bei allen Formen kommt es zum Untergang hämatopoetischer Stammzellen und dadurch zu einer verminderten Bildung von Blutzellen.

Klinisch präsentiert sich die aplastische Anämie v.a. infolge der Erythrozytopenie mit den typischen Symptomen einer Anämie, je nach Ausprägung aber auch mit Symptomen einer Leukozytopenie (Infektneigung) und/oder Thrombozytopenie (Blutungsneigung).

Oft Zufallsdiagnose
normochrome normozytäre Anämie


Idiopathisch: >80%
Medikamentös/toxisch: ca. 20%
Postinfektiös: <5%

Therapie
abhängig von der Ursache und umfasst je nach klinischer Ausprägung Strategien von „Watch and Wait" über eine immunsuppressive Therapie bis hin zur allogenen Stammzelltransplantation.

Symptome:
- Anämie: Blässe, Müdigkeit, Schwäche
- Leukopenie (insb. Neutropenie): Hohes Fieber bei schweren bakteriellen Infektionen (z.B. Rachen- und Mundulzera, nekrotisierende Gingivitis, nekrotisierende Tonsillitis wie Angina agranulocytotica, Pneumonie, Phlegmone)
- Thrombozytopenie: Petechien, verlängerte Blutungen, Spontanblutungen (insb. Haut- und Schleimhautblutungen)

- Akute Hepatitis in der Anamnese: Bei circa 5% der Patienten


Diagnose:
- Knochenmarkbiopsie und -aspiration
- Blutbild und Differenzialblutbild:
Häufig normozytäre, normochrome Anämie
Verminderte Vorläuferzellen
- Infektionsserologie
- Bildgebung (Ausschluss Tumoranämie)

Therapieoptionen je nach Schweregrad der aplastische Anämie
- Watch and wait
- Supportive Therapie: Infektionsprophylaxe, Blutungsprophylaxe, Transfusionen
- Medikamentöse Immunsuppression (ciclosporin)
- Stammzelltransplantation
Sammelbegriff für eine heterogene Gruppe von erworbenen klonalen Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks.

Folgen sind eine Knochenmarkinsuffizienz mit Zytopenien und ein erhöhtes Risiko für eine akute myeloische Leukämie.


steigende Prävalenz mit zunehmendem Lebensalter. Dabei liegt das mittlere Manifestationsalter bei über 70 Jahren.


Bei Kindern kommt es selten vor!!


3 Ätiologie
In über 90 % der Fälle handelt es sich um ein primäres (idiopathisches) MDS.
Sekundäre Formen entstehen durch Schädigung der hämatopoetischen Vorläuferzellen (Blasten) durch:
vorangegangene Chemotherapie (z.B. Alkylantien, Topoisomerase-II-Hemmer)
Strahlentherapie
Radiojodtherapie



Pathophysiologie
Eine schrittweise Akkumulation von genetischen Schäden (z.B. Chromosomenaberrationen, Punktmutationen) führt im Verlauf zur Selektion einer malignen Stammzelle, die zunehmend die normale Hämatopoese verdrängt. Daraus resultiert eine zunehmende Produktion fehlerhafter und nicht voll funktionstüchtiger Blutzellen.

Bei fast 90 % der MDS-Patienten lassen sich mindestens eine der zahlreichen bekannten Mutationen nachweisen.


Befindet sich die Erkrankung in einem fortgeschrittenen Stadium und ist der Anteil an defekten Zellen sehr hoch, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer akuten myeloischen Leukämie (AML).


5 Symptome
5.1 Anämie
5.2 Immunschwäche
5.3 Blutungsneigung

extramedulläre Blutbildung mit Hepatosplenomegalie . Sehr selten entstehen autoimmunologische Symptome (Arthritis, Vaskulitis, Sweet-Syndrom).

6 Diagnose
Entscheidend ist die zytomorphologische Begutachtung des Blutes und des Knochenmarks zur Identifizierung von Dysplasien. Eine Zellreihe wird als dysplastisch bewertet, wenn mindestens 10 der Zellen Dysplasien vorweisen. Anschließend kann eine Klassifizierung in eine der WHO-Typen erfolgen. Mit molekularen Markern kann die Diagnose eines MDS unterstützt werden und eine prognostische Beurteilung erfolgen.
6.1 Peripheres Blut
Die Anämie liegt entweder isoliert oder in Kombination mit einer Neutropenie und/oder einer Thrombozytopenie vor. Dabei handelt es sich meist um eine hyperchrome makrozytäre Anämie; sie kann jedoch auch normochrom und selten hypochrom sein. Im Blutbild sieht man typischerweise folgende Veränderungen:
Serumeisen ↑
Ferritin ↑
Transferrin ↓
Transferrinsättigung normal oder ↑
Eine isolierte Thrombozytopenie oder Leukozytopenie kommt nur sehr selten vor. Bei MDS-EB Typ 2 und CMML findet sich in 10 % der Fälle eine Leukozytose.
Als Zeichen der Dyshämatopoese finden sich im peripheren Blut folgende Auffälligkeiten:
Poikilozytose, Anisozytose
verringerte Retikulozytenzahl
Polychromasie
basophile Tüpfelung
hypersegmentierte Granulozyten mit Döhle-Körperchen
Pseudo-Pelger-Zellen: hyposegmentierte Granulozyten
vergrößerte und hypogranulierte Thrombozyten
Weiterhin können Blasten im peripheren Ausstrich vorhanden sein. Ihre Zahl ist wichtig für die Einteilung des MDS.
Routinemäßig sollten weiterhin LDH, Folsäure, Vitamin B12 und Erythropoetin (EPO) bestimmt werden.
6.2 Knochenmark
Eine Knochenmarkpunktion ist für die Diagnose und Prognose entscheidend. Das Knochenmark ist meist normo- oder hyperzellulär. In 10 - 20 % der Fälle zeigt es jedoch eine Hypozellularität, welche die Abgrenzung zur aplastischen Anämie erschwert.
Die zytologische Untersuchung erfolgt in Eisen-, Esterase-, Pappenheim-, Peroxidase- und PAS-Färbung. Dabei finden sich folgende Befunde:
Dyserythropoese: Kernanomalien, Ringsideroblasten, Megaloblasten, PAS-positive Erythroblasten
Dysgranulopoese: Blastenvermehrung, hypogranulierte Myelozyten, selten Auerstäbchen, Pseudo-Pelger-Zellen, hypersegmentierte Neutrophile, Defekt der Myeloperoxidase
Dysmegakaryopoese: Mikromegakaryozyten, mononukleäre Megakaryozyten
Zu den Blasten zählen Myeloblasten, Monoblasten, Promonozyten, Erythroblasten und Megakaryoblasten. Bei einem Blastenexzess kann die Diagnose eines MDS auch ohne Vorhandensein einer Dysplasie gestellt werden.
Die Durchflusszytometrie und Immunphänotypisierung spielt eine immer größere Rolle bei der Bestimmung des Blastenanteils und Beurteilung von Dysplasiezeichen.
Histologisch wird die Knochenmarkarchitektur und der Fibrosegrad bestimmt. Eine gesteigerte Expression von CD34 kann immunhistochemisch nachgewiesen werden und unterstützt die Diagnose des MDS.
Die Chromosomenanalyse deckt in mehr als die Hälfte der Fälle Aberrationen auf; dabei sind in 15 % ein bis zwei Chromosomen betroffen. In 10 % der Fälle liegen komplexe Aberrationen von mindestens drei Chromosomen vor. Mithilfe der FISH-Untersuchung können die häufig betroffenen Chromosomen 5, 7 und 8 weiter beurteilt werden.
Durch eine molekulargenetische Untersuchung gelingt zum einen die Abgrenzung der Differenzialdiagnosen (z.B. JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation bei einer myeloproliferativen Neoplasie; KIT-D816V-Mutation bei systemischer Mastozytose), zum anderen der Nachweis MDS-typischer Mutationen. Besonders ungünstige Veränderungen sind ASXL1, RUNX1, TP53 und EZH2.


8 Differenzialdiagnostik
Zu den Differenzialdiagnosen eines MDS gehören andere Anämieformen, z.B. die megaloblastäre Anämie durch Vitamin-B12- oder Folsäuremangel oder die seltene kongenitale dyserythropoetische Anämie (CDA). Bei Hypozellularität des Knochenmarks muss eine aplastische Anämie abgegrenzt werden.
Weiterhin sollten andere hämatologische Neoplasien berücksichtigt werden:
akute Leukämien (insbesondere akute Erythroleukämie)
myeloproliferative Neoplasien (z.B. primäre Myelofibrose)
Haarzellleukämie
Large-Granular-Lymphocyte-Leukämie (LGL-Leukämie)
Nach der WHO-Definition zeigt ein Blastenanteil im Blut oder im Knochenmark von über 20 % eine AML und keine MDS mit Blastenexzess an. Der IPSS-Score (s.u.) erfasst jedoch Patienten mit bis zu 30 % Blasten.
Schwierig ist die Abgrenzung zu reaktiven Veränderungen des Knochenmarks, z.B. bei Sepsis, chronischen Infekten, HIV, Tuberkulose. Bestimmte Substanzen können weiterhin einen toxischen Knochenmarkschaden verursachen, z.B. Alkohol, NSAR oder Blei. Weitere Differenzialdiagnosen sind unter anderem die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, ein Hypersplenismus oder eine Immunthrombozytopenie.
9 Prognose
Um die geeignete Therapie zu finden und die Krankheit so gut wie möglich zu charakterisieren, spielt die Prognose beim MDS eine wichtige Rolle. Die meisten Patienten versterben infolge von Komplikationen der Panzytopenie. Ein Drittel der Patienten stirbt an Erkrankungen, die nicht im Zusammenhang mit dem MDS stehen. Bei einem therapiebedingten MDS ist die Prognose meist sehr ungünstig. Dabei zeigen die meisten Patienten innerhalb weniger Monate einen Progress zu einer therapierefraktären AML.


Therapie
Neben der supportiven Therapie erfolgt grundsätzlich eine individuelle Abwägung der Therapieoptionen je nach Patientenwunsch, Allgemeinzustand, Alter, Komorbiditäten, genetischen Veränderungen sowie IPSS-Score.
10.1 Supportive Therapie
Die Basisbehandlung umfasst supportive Maßnahmen. Dazu zählen unter anderem:
Erythrozytenkonzentrate je nach klinischem Zustand
Eisenchelatoren bei häufiger Bluttransfusion um eine sekundäre Hämochromatose zu verhindern.
Thrombozytenkonzentraten bei klinischen Blutungszeichen
großzügig Gabe von Antibiotika im Falle von Infektionen; eine grundsätzliche Antibiotika-Prophylaxe ist nicht empfohlen
Impfung gegen Pneumokokken und Influenza
Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (Romiplostim, Eltrombopag) können zu einer signifikanten Verbesserung der Thrombozytenzahl führen

10.2 Niedrigrisiko-MDS
Als Niedrigrisiko-MDS werden Patienten der IPSS-Klasse "niedrig" und "intermediär I" bzw. IPSS-R-Klasse "sehr niedrig", "niedrig" und "intermediär" bezeichnet.
10.2.1 Watchful waiting
Bei Fehlen von zytogenetischen Hochrisiko-Veränderungen und asymptomatischem Verlauf genügt es mitunter, den Patienten regelmäßig zu untersuchen. Eine Therapie ist hier zunächst nicht notwendig (Watchful Waiting).
10.2.2 Lenalidomid
Lenalidomid ist eine immunmodulatorische Substanz, die bei singulärer Deletion an Chromosom 5 bei ungefähr 60 % der Patienten zur Transfusionsunabhängigkeit und bei einem Teil der Patienten zur zytogenetischen Remission führen kann. Weiterhin kommt Lenalidomid in Frage bei Patienten mit nur einer Zusatzaberration (außer von Chromosom 7). Wenn nach 4 Monaten kein Effekt sichtbar ist, sollte die Therapie beendet werden. Mutationen in TP53 sind assoziiert mit einer Lenalidomid-Resistenz und erhöhter Rezidivrate. Als wichtige Nebenwirkungen können eine Verschlechterung der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen sowie eine Risikoerhöhung für tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien auftreten.
10.2.3 Immunsuppressive Therapie
Bei hypozellulärem Knochenmark, günstiger Prognose und geringer Transfusionsbedürftigkeit können zum Teil immunsuppressive Medikamente, analog zur aplastischen Anämie, eingesetzt werden. Verwendet werden Antithymozytenglobulin, Cyclosporin A und der Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab, jedoch nur in hämatologischen Zentren bei Patienten unter 60 Jahren, < 5 % Blasten im Knochenmark, Expression von HLA-DR15 und normaler Zytogenetik.
10.2.4 Allogene Stammzelltransplantation
Bei Patienten mit gutem Zustand, Hochrisiko-Zytogenetik und/oder Panzytopenie kann bei geeignetem Spender eine allogene Stammzelltransplantation (SZT) zur Heilung führen.
10.3 Hochrisiko-MDS
Zum Hochrisiko-MDS zählen Patienten der IPSS-Gruppe "intermediär II" und "hoch" sowie IPSS-R-Gruppe "hoch" und "sehr hoch".
10.3.1 Allogene Stammzelltransplantation
Bei allen Patienten mit Hochrisiko-MDS sollte zunächst die Möglichkeit einer allogenen SZT geprüft werden (HLA-Typisierung). Sie stellt das bisher einzige kurative Verfahren dar. Bei > 10 % Blasten im Knochenmark wird vorher eine Induktionstherapie mit Azacitidin oder intensiver Chemotherapie durchgeführt. Die Indikation konnte inzwischen auf Patienten im Alter von über 70 Jahren erweitert werden. Bei HLA-identen Familien- oder Fremdspendern ergeben sich Langzeitheilungsraten von 40 % bei einer transplantationsassoziierten Mortalität von bis zu 20 %. Bei einem Rezidiv nach SZT kann Azacitidin in Kombination mit Spenderlymphozyten in 30 % zur kompletten Remission führen.
10.3.2 Epigenetische Therapie
Azacitidin ist ein Pyrimidinanalogon, das statt Cytosin in die DNA eingebaut wird. Neben direkter zytotoxischer Wirkung auf proliferierende Zellen verhindert der Wirkstoff die Methylierung von CpG-Inseln in der DNA durch irreversible Hemmung der DNA-Methyltransferase. Diese epigentische Therapie führt zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens von 6 bis 9 Monaten im Vergleich zur alleinigen supportiven Therapie.
Azaciditin wird sieben Tage lang täglich subkutan für mindestens vier Zyklen in vierwöchentlichen Intervallen eingesetzt. Es wird bei Patienten verwendet, die nicht für eine allogene SZT in Frage kommen. Dabei sprechen ungefähr 50 % der Patienten an (Verbesserung der Blutwerte oder Remission im Knochenmark). Die Therapie sollte dann bis zum Verlust des Ansprechens fortgeführt werden. Anschließend wäre der Einsatz von Decitabin oder die Kombination mit einem Bcl-2-Hemmer möglich.
Die wichtigste Nebenwirkung ist das Risiko einer Myelosuppression mit Abfall der peripheren Blutzellzahlen.
10.3.3 Chemotherapie
Eine intensive Chemotherapie analog zu AML-Protokollen wird nur selten durchgeführt. Bei Hochrisikopatienten unter 70 Jahren ohne Begleiterkrankungen kann sie zwar in 60 % zur Vollremission führen, jedoch kommt es in über 85 % der Fälle zu Rezidiven. Bei ungünstigem Karyotyp ist kein Effekt zu erwarten. Zur Überbrückung bis zur SZT kann eine Chemotherapie sinnnvoll sein.
Eine nicht-intensive Chemotherapie (z.B. niedrigdosiertes Cytarabin, niedrigdosiertes Melphalan) kann nach Ausschöpfen anderer Optionen im Einzelfall eine sinnvolle Alternative darstellen.
häufigste maligne Tumorerkrankung im Kindesalter


Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons ausgehend von einer lymphatischen Zelle

- B-Linie oder T-Linie

Ab einem Blastenanteil von >25% handelt es sich um eine Leukämie.


Spezifische Symptome bei ALL
- Häufig Meningeosis leucaemica
- Ggf. Knochenschmerzen durch Knocheninfiltration: Kinder verweigern das Laufen und wollen getragen werden
Arthralgie, Gelenkschwellung, Rötung und Bewegungsbeeinträchtigung [13]
- Ggf. indolente Lymphknotenschwellung (Lymphadenopathie)
- Ggf. Stridor und Atemnot durch Thymusinfiltration (sog. Mediastinaltumor, insb. bei T-ALL)


Blutuntersuchung
Blutbild und DifferenzialblutbildLeukozyten : Leukozytose , normale Leukozytenzahl oder Leukozytopenie (Aleukämischer Verlauf)ThrombozytopenieAnämie
Durchflusszytometrie: Zur Immunphänotypisierung, i.d.R. als sog. FACS-Untersuchung
Gerinnungsdiagnostik: Hinweise auf GerinnungsstörungenInsb. bei V.a. APL: Quick, PTT, Fibrinogen, D-Dimere, Faktor XIII
Erhöhter Zellzerfall: LDH↑ und Harnsäure↑
BlutausstrichNachweis unreifer Zellen (Blasten)Hiatus leucaemicusDefinition: Vorkommen unreifer Blasten sowie reifer Zellstufen im Blutbild, jedoch Fehlen der mittelreifen FormenUrsache: Ausschwemmung unreifer, klonaler Leukozyten (sog. Blasten), die myeloischen (AML) oder lymphatischen Ursprungs (ALL) sein können Typisch für die AML: Auer-Stäbchen
LeberwerteTransaminasen, γGT, AP, Bilirubin und INR zur orientierenden Beurteilung aller Leberteilfunktionen Hepatitis-Serologie für Hepatitis B und C
NierenwerteRetentionswerte (Kreatinin, Harnstoff) Urindiagnostik
Elektrolyte


Liquordiagnostik[2]
Verfahren: Lumbalpunktion mit Liquordiagnostik
Ziel: Nachweis von Blasten als Zeichen eines ZNS-Befalls
Indikation: Standarddiagnostik bei ALL; bei AML nur, wenn eine ZNS-Symptomatik vorliegt
BefundeManifester ZNS-Befall bei ALL: >5 Zellen/mm3 und eindeutige Blasten im LiquorSubklinischer ZNS-Befall bei ALL: <5 Zellen/mm3 Liquor mit oder ohne Blasten
Bildgebung
Röntgen-Thorax: Mediastinalverbreiterung bei Thymusinfiltration, fleckige Verschattungen bei Leukostase
Sonografie-Abdomen: Hepatosplenomegalie und vergrößerte Lymphknoten
maligne Neoplasien der lymphatischen und myeloischen Zellreihe, bei denen es zur übermäßigen Proliferation unreifer, nicht funktionstüchtiger Blasten im Knochenmark kommt, ggf. mit Freisetzung ins Blut.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Tumorerkrankung im Kindesalter, die akute myeloische Leukämie (AML) betrifft v.a. Erwachsene.



Beide sind u.a. mit Trisomie 21 und der exogenen Schädigung des Knochenmarks assoziiert, z.B. durch Strahlen, Benzol oder Chemotherapie.

Klinisch führt die Verdrängung der physiologischen Leukopoese, Erythropoese und Thrombopoese zu Infektneigung, Anämie und Gerinnungsstörungen.


Leukämien können mit erhöhten, erniedrigten oder normalen Leukozytenzahlen im Blut einhergehen, daher ist der Nachweis von Blasten im Knochenmark mitunter entscheidend für die Diagnosestellung.


Die Chemotherapieschemata bei akuten Leukämien beinhalten grundsätzlich Hochdosiszyklen zur massiven Reduktion der Tumorzellzahl sowie anschließende Niedrigdosiszyklen zur Erhaltungstherapie.

Je nach Risikoprofil wird ggf. eine Stammzelltransplantation durchgeführt.

Abhängig von zyto- bzw. molekulargenetischen Befunden können zusätzlich auch monoklonale Antikörper oder Proteinkinaseinhibitoren zum Einsatz kommen.

PATHOPHYSIO
Allgemein:
Genetische Aberration (bzw. Akkumulation mehrerer Aberrationen )
→ Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons
→ Verdrängung der normalen Hämatopoese (Zytopenien) und ggf. Befall von Organen

ALL: Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons ausgehend von einer lymphatischen Zelle

AML: Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons ausgehend von einer myeloischen Zelle