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Síndrome metabólico, dislipidemias y resistencia a insulina

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Criterios diagnósticos del síndrome metabólico
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Endocitosis mediada por receptor de LDL
(1) Un receptor de LDL se une con Apo B de la molécula de LDL. La interacción entre la señal NPXY del componente citosólico del receptor de LDL con el AP2 incorpora al complejo receptor-ligando en vesículas
(2) Se forman vesículas endocíticas recubiertas con clatrina
(3) En endosoma temprano se une con un endosoma tardío. El pH ácido de este último ocasiona un cambio conformacional en el receptor de LDL que ocasiona la liberación de la partícula de LDL dentro de la vesícula
(4) El endosoma tardío su une con un lisosoma, y las proteínas y lípidos del LDL se fragmentan en sus partes constitutivas
(5) El receptor de LDL es reciclado en la superficie celular, cuando el pH neutral del medio produce un cambio conformacional que le permite ejercer su función nuevamente
Anomalía congénita que se caracteriza por concentraciones muy altas de TAG circulantes (hipertrigliceridemia), debido a que los TAG de los quilomicrones permanecen en la circulación porque no pueden ser digeridos en ausencia de cierta enzima. Los pacientes presentan pancreatitis, xantomas y hepatoesplenomegalia
Deficiencia familiar de lipoproteína lipasa (LPL)
La hipercolesterolemia familiar es ocasionada por mutación en el gen que codifica:
Receptor de LDL
Metabolismo de lipoproteínas
Trastorno congénito codominante por la deficiencia del transportador ABCA1 en el hígado, por lo que hay una disminución considerable de HDL en la circulación
Síndrome de Tangier
Las estatinas reducen los valores de colesterol al inhibir a la enzima:
HMG-CoA reductasa
Control transcripcional del colesterol y ácidos biliares
- Estatinas → ↓ Colesterol → SREBP → ↑ HMG-CoA reductasa, ↑ LDL-R, ↑ Colesterol 7-α-hidroxilasa → ↓ LDL circulante, ↑ Sales biliares
¿Qué efecto tienen mutaciones inactivadoras de PCSK9 sobre los niveles de colesterol?
Disminuye LDL-colesterol circulante
¿Qué efecto tiene el TF formado por el heterodímero LXR-RXR?
Aumenta la expresión de Apo E y el transportador ABCA1
¿Cuál es la función de la proteasa PCSK9?
Induce la degradación del receptor de LDL
¿Sobre qué genes estimulan la expresión los receptores nucleares LXR y FXR al formar heterodímeros con RXR y fungir como TF?
Metabolismo de lipoproteínas (transporte reverso de colesterol)
Específicamente, ¿cuáles son las funciones de LXR?
- Hígado: Favorece la conversión de colesterol en ácidos biliares, induce lipogénesis
- Tejido adiposo: Captación de glucosa y oxidación de ácidos grasos
- Macrófago: Favorece la expresión del transportador ABCA1
Específicamente, ¿cuáles son las funciones de FXR?
- Hígado: Inhibe la síntesis de ácidos biliares, disminuye lipogénesis y gluconeogénesis, aumenta la conjugación de los ácidos biliares para que se excreten
miRNA en un intrón de los genes SREBP
- Ante un estímulo como el de insulina (lipogénico), nSREBP codifica para un miRNA que, mediante mecanismos como DICER y RISC, inhibe la expresión o actividad de enzimas y proteínas relacionadas con la β-oxidación o transporte de lípidos a otras células
Resistencia a la insulina
- Las cantidades elevadas de lípidos en la célula producen estrés en el ER
- Este estrés activa a la chaperona IRE-1, que fosforila y activa a JNK1
- JNK1 fosforila a la proteína adaptadora del receptor de insulina IRS-1 en residuos de serina
- IRS-1 deja de responder adecuadamente a la activación del receptor de insulina
En condiciones normales, la acción de la insulina en el hígado es:
Glucolítica, glucogénica y lipogénica
Cuando hay resistencia a insulina en pacientes diabéticos, la acción de la insulina en el hígado es:
Gluconeogénico
¿Qué vías de señalización están aumentadas en los hepatocitos parcialmente resistentes a la insulina?
FOXO1 → ↑ Gluconeogénesis
¿Qué vías de señalización están disminuidas en los hepatocitos parcialmente resistentes a la insulina?
Akt
¿Cuáles son los efectos de la metformina a nivel de músculo esquelético?
Activa AMPK que promueve la oxidación de ácidos grasos, inhibe el almacenamiento y síntesis de lípidos y produce la translocación de GLUT-4 a la membrana
¿Cuáles son los efectos de la metformina a nivel de hepatocitos?
Inhibe la gluconeogénesis
Acción de la metformina en el hígado
- En la lanzadera glicerol fosfato deshidrogenasa, el NADH (proveniente de la glucólisis) se utiliza para reducir a la DHAP en G3P, y este último se va a la mitocondria. En la membrana interna mitocondrial, la isoforma mitocondrial de GPD vuelve a convertir a G3P en DHAP
- La metformina inhibe a la GPD mitocondrial, con lo que aumentan [NADH]i, por lo que el piruvato se reduce a lactato (por este aumento de NADH), por lo que disminuye el piruvato para la gluconeogénesis
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